皮肤癌是全球最常见的癌症，其发病率持续上升。在不同类型的皮肤癌中，基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC），统称为非黑色素瘤皮肤癌或角化细胞癌，是最常见的。尽管黑色素瘤仅占所有皮肤癌病例的2%，但却占皮肤癌相关死亡人数的大多数。减轻皮肤癌负担的关键策略之一是一级预防，重点是减轻可改变的危险因素的影响。暴露于太阳的紫外线（UV）辐射被明确认为是皮肤癌发生的最重要的危险因素。然而，对于其他潜在的可改变的危险因素，如吸烟、饮酒、饮食因素、体育活动、肥胖、昼夜节律紊乱和社会经济地位，与皮肤癌的关联还远没有定论。这种不确定性的产生主要是因为大部分现有证据来自传统的观察性研究，这些研究容易受到残留混淆和反向因果偏差的影响，而随机试验的数据明显稀缺。

孟德尔随机化（MR）是一种遗传流行病学方法，用于评估风险因素对疾病的因果影响，利用等位基因作为这些假定风险因素的代理或遗传工具。由于基因等位基因在受孕时是随机组合的，不受疾病发病的影响，这种方法最大限度地减少了可能扭曲观察结果的混杂偏倚和反向因果关系的可能性。磁共振分析在揭示疾病病因方面越来越受欢迎，特别是在调查无法通过随机试验进行测试的暴露时。先前的MR研究已经研究了几种营养、生活方式和人体测量因素在黑色素瘤中的因果作用，对角化细胞癌的关注相对较少。在这项研究中，我们实施了一个MR框架来系统地检查广泛的潜在可改变的风险因素与不同类型皮肤癌风险之间的因果关系。

方法：从之前的全基因组关联研究中确定53个危险因素的遗传工具，包括社会经济地位、饮食和生活方式因素、人体测量、药物使用和合并症。对三种主要类型的皮肤癌（黑色素瘤、基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC））进行双样本MR分析。在不同的假设和复制数据集下，使用多种MR方法验证了研究结果。

在MR分析中考虑的潜在可改变因素的GWASs特征

磁流变设计的示意图概述和需要满足的假设。假设1（相关性）：用作工具的遗传变异与可改变的风险因素密切相关；假设2（独立性）：遗传变异与任何混杂因素无关；假设3（排除限制，也称为“无多效性”）：基因变异仅通过可改变的风险因素影响皮肤癌，而不是通过任何其他途径。虚线表示直接因果效应或可能违反MR假设的潜在多效效应。

基因预测的可改变风险因素与黑色素瘤风险之间的关系。结果由乘法随机效应反方差加权法获得

基因预测的可改变危险因素与基底细胞癌风险之间的关系。结果由乘法随机效应反方差加权法获得

结果：晒伤、光化性角化病和既往皮肤癌的遗传易感性与所有三种皮肤癌的高风险相关，而白癜风的遗传易感性与风险较低相关。对于特定的皮肤癌类型，基因预测较高的痣数和职业类别与黑色素瘤的风险增加有关。类风湿关节炎、2型糖尿病的遗传易感性和体力活动的增加与BCC的低风险相关。遗传预测体重指数与BCC呈负相关，与SCC呈正相关。

结论：我们的研究重申了一些先前确定的皮肤癌危险因素，并确定了新的潜在危险因素。需要进一步的工作来揭示不同类型皮肤癌的生物学途径，并将我们的发现转化为公共卫生政策。

原始出处： 

Huan, Qian;  Ruicheng, Gong;  Yingjun, Li;A genetically informed study reveals modifiable pathways in skin cancer.J Transl Med 2024 Oct 8;22(1):916

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