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注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，主要表现为注意缺陷、多动和冲动^[1]。流行病学研究结果显示，ADHD在中国儿童青少年中的患病率高达6.4%^[2]。ADHD是一种病因复杂的多基因疾病，遗传度约为0.76^[3]，相关遗传突变可通过影响神经发育过程，导致特征性脑结构与功能异常、执行功能损伤及对应的临床症状^[4]。上述病理改变会进一步损害患儿的社交、学业及职业适应能力，严重影响其生活质量和远期发展^[5]。

EPHA5基因编码一种属于Ephrin受体酪氨酸激酶家族的跨膜蛋白，在细胞信号传导、神经发育调控、突触可塑性、组织边界形成及多种神经性疾病发生发展中起关键作用^[6-7]。近期研究通过整合卷积神经网络深度学习模型与全基因组关联研究（GWAS），发现EPHA5基因可能是ADHD的潜在风险基因，其rs4860671位点与ADHD的诊断呈现显著关联，风险等位基因G可能通过影响执行功能，进而参与ADHD发病^[8]。尽管现有研究初步揭示了EPHA5基因与ADHD之间的潜在相关性，但该基因对患儿大脑功能及执行功能的确切影响机制仍需深入阐明。因此，需进一步验证EPHA5基因与ADHD的关联特异性，并深入探讨其参与ADHD发病的神经生物学机制。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的平均低频波动振幅（mALFF）分析可有效捕捉脑自发活动特征，已广泛应用于多种精神疾病的研究^[9]。本研究借助“基因-脑-认知”模型，在独立的中国汉族儿童样本中验证EPHA5基因rs4860671位点多态性与ADHD的关联性，并结合神经影像学与执行功能测量，探究rs4860671在ADHD发病中的潜在机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究，以2015—2020年北京大学第六医院门诊ADHD患儿及同期北京市普通中小学在读健康儿童为研究对象。

ADHD组纳入标准：（1）符合《美国精神障碍诊断与统计手册》（DSM-Ⅳ-TR）^[10]中的ADHD诊断标准。由具有主治医师以上职称的儿童精神科医师通过与家长和患儿的非定式临床会谈作出初步临床诊断，并按照美国儿童障碍工作组编制的儿童临床诊断性会谈量表（CDIS）核实诊断、进行临床分型及共患病评估；（2）汉族，年龄7～16岁；（3）中国修订韦氏儿童智力量表（CWISC）总智商评分≥70；（4）既往无精神疾病药物使用史。

排除标准：（1）既往或现患精神分裂症、孤独症谱系障碍、精神发育迟滞、癫痫等精神疾病；（2）患有严重躯体疾病（如神经系统疾病、意识障碍），或目前有物质滥用或依赖。

健康儿童通过便利抽样法从北京市普通中小学在读学生中招募。

纳入标准：（1）汉族，年龄7～16岁；（2）CWISC评定的总智商≥70；（3）既往无精神疾病药物使用史。

排除标准：（1）既往或现患精神分裂症、孤独症谱系障碍、精神发育迟滞、癫痫等精神疾病；（2）患有严重躯体疾病（如神经系统疾病、意识障碍），或目前有物质滥用或依赖；（3）ADHD症状评定量表中注意缺陷和/或多动冲动阳性条目≥4条。

本研究已通过北京大学第六医院伦理委员会审批［（2017）伦审第（1）号］，所有受试者均自愿参与本项目，并由其家长或监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基因型测定

采集外周静脉血2 mL，使用美国OMEGA公司全基因组DNA提取试剂盒（D3184-02^TM）提取DNA。课题组基于Illumina ASA-MD芯片进行全基因组检测，获取EPHA5基因rs4860671位点的基因型数据。

1.2.2 ADHD分型

CDIS量表由美国儿童障碍工作组编制，后经杨莉、王玉凤等人翻译并修订，具有良好的信效度^[11]。该量表依据DSM-Ⅳ-TR诊断标准，将ADHD划分为3个亚型：注意缺陷为主型（ADHD-I）、多动冲动型（ADHD-HI）和混合型（ADHD-C）。此外，其评估内容还包括对立违抗障碍、品行障碍、抽动障碍、学习困难、焦虑与抑郁障碍等常见共患病的诊断。

1.2.3 总智商评定

CWISC量表由美国心理学家Wechsler编制，为国际通用的智力量表。本研究采用龚耀先主持标化的本土版CWISC量表，对ADHD患儿与健康儿童的总智商进行评定^[12]。

1.2.4 ADHD症状评定量表

ADHD症状评定量表共包含18个症状条目，以DSM-Ⅳ-TR标准为依据，涵盖注意缺陷、多动与冲动3个核心维度。条目采用0～3分四级评分法，得分≥2分视为该条目阳性。计分方式为：注意缺陷条目得分之和为注意缺陷分，多动与冲动条目得分之和为多动冲动分，全部条目得分之和为症状总分。得分越高，表明ADHD核心症状越严重^[13]。

1.2.5 执行功能评定

采用执行功能行为评定量表（BRIEF）家长版评估患儿执行功能。该量表于2007年引入中国^[14]，主要用于生态执行功能的评估，由家长根据儿童日常生活中的表现进行填写。共包含86个条目，涵盖两大维度：行为管理指数（抑制、转换和情绪控制）和元认知功能指数（任务启动、工作记忆、计划、组织、监控）。各条目采用1～3级评分，评分越高提示所反映的执行功能受损越严重^[15]。

1.2.6 影像学数据采集和预处理

本研究rs-fMRI数据分别采集自两个站点：北京大学第六医院（扫描设备为General Electric Discovery MR 750）和北京师范大学（扫描设备为Siemens Trio 3T scanner）。扫描期间，所有被试儿童均取仰卧位，闭目、保持清醒，在平静呼吸状态下完成数据采集。为最大限度提升统计效能和控制多站点数据融合分析中的系统变异，在完成预处理后，采用DPABI harmonization工具中的ComBat方法对数据进行跨站点协调^[16]。

数据预处理基于MATLAB 2024a平台中的Restplus软件（http://www.restfmri.net）完成，具体流程如下：

1 将原始DICOM格式转换为NIFTI格式；

2 剔除前10个时间点以排除信号不稳定阶段；

3 进行头部移动校正，剔除头部移动平移＞3 mm或旋转＞3°的被试数据；

4 使用DARTEL配准方法将数据标准化至蒙特利尔神经科学研究所标准空间；

5 采用6 mm×6 mm×6 mm半高全宽高斯核对图像进行空间平滑；

6 去除线性漂移；

7 回归协变量，包括脑白质信号、脑脊液信号、全局信号及24个头部移动参数。最后，利用Restplus计算得mALFF。

1.3 统计学处理

一般资料的分析采用SPSS 27.0软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料，采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以频数（百分数）表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

遗传关联分析使用PLINK 1.9软件完成^[17]。与临床核心症状及执行功能的关联分析则采用SPSS 27.0软件进行。以基因型为自变量，年龄、总智商、性别及ADHD诊断为协变量，通过协方差分析探讨其间的关联。进一步采用PROCESS插件进行中介分析，考察执行功能在基因型与临床症状评分之间的中介作用。中介效应值及其95%置信区间（CI）通过Bootstrap法进行估计，随机抽样次数为5000次，若置信区间不包含0，则认为该中介效应具有统计学显著性。

在遗传影像学分析中，采用mALFF作为脑自发活动的评估指标。使用SPM 12软件比较rs4860671位点不同基因型间的mALFF差异，并在全脑体素水平上采用基于团块的家族性错误率（FWE）方法进行多重比较校正。提取组间差异显著脑区的mALFF值，在控制性别、年龄、总智商及诊断分组等协变量后，采用协方差分析探究这些脑区mALFF变化与执行功能之间的关联。最后，通过PROCESS进行中介分析，评估脑功能指标在基因型与执行功能之间的中介效应。

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入244例ADHD患儿（ADHD-I 150例，ADHD-HI 2例，ADHD-C 92例），83名健康儿童。其中，188例ADHD患儿和70名健康儿童完成了MRI扫描。与健康儿童相比，ADHD患儿年龄更小（P=0.014）、男性比例更高（P＜0.001）、总智商更低（P＜0.001），见表1。

表1 ADHD患儿和健康儿童一般临床资料比较

2.2 rs4860671位点基因型与ADHD、核心症状及执行功能的关联

等位基因分析发现，G等位基因在ADHD患儿中的分布频率显著高于健康儿童（77.5%比69.9%, P=0.049）；进一步对基因型进行分析，结果显示在显性模型下，基因型分布频率在两组间亦存在显著差异（P=0.031），见表2。

表2 rs4860671位点遗传多态性与ADHD的关联性

进一步探究rs4860671位点基因型与ADHD核心症状及执行功能之间的关联，结果显示，该位点与ADHD核心症状无显著关联。然而，在执行功能方面，rs4860671位点基因型与情绪控制呈现名义上的关联趋势：携带GG基因型的个体相较于携带A等位基因的个体（AA＋AG），情绪控制分数更高［（15.99±4.62）分比（14.53±4.03）分，P=0.017］，提示其情绪控制能力相对较弱（表3）。需说明的是，以上结果均未进行Bonferroni多重比较校正。

表3 rs4860671位点不同基因型儿童核心症状

进一步对情绪控制与ADHD核心症状的相关性进行分析。结果显示，排除性别、年龄、总智商等协变量的影响后，无论是在所有人群中还是在ADHD患儿中，情绪控制与注意缺陷、多动冲动及症状总分之间均呈正相关：在所有人群中，情绪控制与注意缺陷（r=0.196, P＜0.001）、多动冲动（r=0.302, P＜0.001）以及症状总分（r=0.324, P＜0.001）均表现出显著相关性。在ADHD患儿中，情绪控制同样与注意缺陷（r=0.143, P=0.031）、多动冲动（r=0.297, P＜0.001）及症状总分（r=0.298, P＜0.001）呈正相关。

以情绪控制为中介，探究rs4860671位点基因型（GG 比AG+AA）与ADHD核心症状的关系。在控制性别、年龄、总智商及ADHD诊断后，所有人群模型显示rs4860671对核心症状无直接效应，而是通过降低情绪控制能力（表现为得分升高）间接加重注意缺陷（B=-0.22，95% CI：-0.499～-0.019）、多动冲动（B=-0.46，95% CI：-0.943～-0.067）及症状总分（B=-0.68，95% CI：-1.388～-0.096），见图1A。

图1 rs4860671基因型与情绪控制、ADHD核心症状的中介效应模型

A.所有人群简单中介模型（以年龄、性别、总智商、ADHD诊断为协变量，情绪控制为内表型，构建rs4860671位点基因型→情绪控制→核心症状的中介模型）；

进一步通过有调节的中介分析（以ADHD诊断为调节变量）检验人群特异性，结果显示：ADHD诊断对情绪控制→注意缺陷路径具有显著调节作用，调节中介指数为0.58（95% CI：0.116～1.202），提示rs4860671基因型→情绪控制→注意缺陷的中介效应存在显著的组间差异，见图1B；

图1 rs4860671基因型与情绪控制、ADHD核心症状的中介效应模型

B.所有人群中有调节的中介模型（以年龄、性别、总智商为协变量，ADHD诊断为调节变量，情绪控制为内表型，构建rs4860671基因型→情绪控制→注意缺陷的中介模型）；

而对rs4860671基因型→情绪控制→多动冲动及症状总分路径未发现显著调节作用。在ADHD患儿中，控制年龄、性别和总智商后，rs4860671对核心症状的直接效应仍不显著，但对注意缺陷（B=-0.17，95% CI：-0.457～-0.002）、多动冲动（B=-0.55，95% CI：-1.139～-0.062）及症状总分（B=-0.72，95% CI：-1.535～-0.100）表现出显著的完全中介效应（图1C）。与之相比，健康儿童组中上述中介模型不成立。

图1 rs4860671基因型与情绪控制、ADHD核心症状的中介效应模型

C.ADHD患儿中简单中介模型（以年龄、性别、总智商为协变量，情绪控制为内表型，构建rs4860671位点基因型→情绪控制→核心症状的中介模型）

2.3 rs4860671位点基因型与ADHD患儿脑自发活动的影像遗传分析

在ADHD患儿中，以年龄、性别、总智商为协变量，分析rs4860671位点基因型与ADHD患儿脑自发活动的关联。结果显示，相较于A等位基因携带者（AA＋AG），GG基因型携带者在视觉网络的两个关键脑区mALFF显著减弱：右侧枕下回（MNI峰值坐标：x=18，y=-84，z=-9，P＜0.001）与左侧枕中回（MNI峰值坐标：x=-24，y=-84，z=0，P=0.020）（图2）。

图2 rs4860671位点基因型与ADHD患儿脑功能的关联性分析

A.校正年龄、性别、总智商后，基于团块的FWE校正显示，rs4860671位点基因型为GG患儿与AG+AA患儿两个脑区mALFF存在差异（红色：右侧枕下回；蓝色：左侧枕中回）；B.右侧枕下回脑区，GG基因型携带者mALFF值低于AG+AA基因型携带者(P＜0.001)；C.左侧枕中回脑区，GG基因型携带者mALFF值低于AG+AA基因型携带者(P=0.020)

值得注意的是，尽管视觉网络相关脑区的脑自发活动存在上述差异，但进一步的中介分析表明，这些神经活动变化在rs4860671位点基因型与情绪控制能力之间并未发挥显著的中介作用。

3 讨论

本研究证实了EPHA5基因rs4860671位点多态性与ADHD之间存在关联，并初步揭示了其潜在的脑-认知机制。结果显示，rs4860671位点的G等位基因可能是ADHD的风险等位基因，其可能通过影响情绪控制进而作用于ADHD核心症状，同时该等位基因也与视觉网络（涉及右侧枕下回及左侧枕中回）的脑自发活动减弱相关。

EPHA5基因位于人类染色体4q13，不仅参与大脑的胚胎发育，还可调控突触重塑，被认为是学习和记忆的基础^[7.18]。EPHA5及其配体Ephrin-A5的相互作用在神经发育过程中发挥着复杂的双向调节作用：

一方面可抑制海马体、纹状体、视网膜和皮质神经元的神经突生长，另一方面可促进交感神经元树突延伸，并在体外条件下刺激皮质神经元突起萌发。

特别值得注意的是，其可特异性引导中脑多巴胺能神经元轴突向纹状体进行靶向投射，抑制5-羟色胺能神经元轴突生长^[19]。此种对关键神经递质系统的差异化调控在EPHA5基因敲除小鼠中得到了验证：表现为小鼠下丘脑5-羟色胺水平升高伴随活动减少和攻击性降低，同时多巴胺水平增加^[20]。

既往多项研究提示，EPHA5基因在神经发育障碍中发挥重要作用。在ADHD家系研究中，ADHD患儿及其兄弟姐妹在该区域均存在因插入易位导致的基因组重复现象^[21]。与之类似，在与ADHD共病的孤独症谱系障碍患儿中也可观察到涉及EPHA5基因的结构突变^[22]。

本课题组前期针对中国汉族人群的大样本GWAS研究发现，EPHA5基因rs4860671位点多态性与是否诊断为ADHD显著相关（P＜0.05），进一步发现该位点基因型与执行功能受损存在显著关联^[8]。本研究通过系统分析，拓展了对EPHA5基因rs4860671位点功能的认识，发现其通过影响情绪控制能力可完全中介对ADHD核心症状（包括“注意缺陷”和“多动冲动”）的影响。

情绪失调是ADHD的重要临床特征^[23]，本研究首次揭示了EPHA5基因多态性可能通过损害情绪调控能力这一中介路径，进而导致ADHD患儿出现典型的临床症状，为理解ADHD情绪失调的遗传机制提供了新线索。后续分析进一步揭示了此通路的人群特异性：有调节的中介模型表明，ADHD诊断状态特异性调节了“情绪控制→注意缺陷”路径。具体而言，ADHD患儿注意力系统对情绪波动更加敏感，而健康儿童则可能通过其他保护性因素（如神经环路的代偿机制或有效的环境支持）缓解了此种影响。

然而该调节效应未在“情绪控制→多动冲动” “情绪控制→症状总分”路径中体现，这可能揭示了ADHD病理机制的内在异质性。现有研究显示，“多动冲动”症状与“运动控制网络”及“奖赏加工网络”密切相关^[24-25]，其受情绪控制的影响可能通过间接通路实现，或受其他潜在调节因素（如认知策略使用、即时奖赏反馈等）的作用，而本研究模型尚未纳入这些变量。

因此，ADHD诊断对“情绪控制→多动冲动”及“情绪控制→症状总分”路径的调节效应未达显著水平，并不意味着这些路径之间不存在关联，而是提示其机制可能更为复杂，有待纳入更多变量进行深入探索。上述发现不仅加深了对EPHA5基因rs4860671位点在ADHD中作用机制的理解，也为进一步揭示ADHD的“基因-脑-认知/行为”多层级机制提供了新视角。

本研究影像遗传分析首次发现，EPHA5基因rs4860671位点多态性可调控视觉网络（右侧枕下回/左侧枕中回）的脑自发活动，提示其可能通过影响视觉信息处理过程进而参与ADHD发病机制。既往研究已积累了ADHD视觉网络功能异常的大量证据。例如，ADHD患儿在颞中回、右侧枕下回及额下回表现出低频波动振幅（ALFF）激活异常^[27]，而在左舌回、右中额回及左枕中回呈现动态ALFF变异性增加^[28]。Meta分析则进一步表明，与ADHD相关的过度激活脑区主要分布于视觉网络（41%）、背侧注意网络（33%）和默认模式网络（26%）^[30]。结合本研究发现，推测这些视觉网络功能异常可能受到包括EPHA5基因在内的遗传因素的调控。

需注意的是，本研究尚未成功构建“基因（EPHA5）-脑（视觉网络）-认知/行为（情绪控制/核心症状）”的完整因果链条，提示遗传变异对脑功能及认知行为的影响机制较为复杂。未来研究需纳入更全面的脑结构与功能指标，并采用多维度的认知与行为评估，从而更系统地解析并揭示EPHA5基因在ADHD病理机制中的作用机制。

本研究存在一定局限性：

（1）遗传学分析显示，rs4860671位点等位基因与ADHD的关联呈边缘显著性（P=0.049），接近传统统计学显著性阈值（P=0.050），这一结果可能与样本量不足相关。基于本研究的效应量（OR=1.739，表2）、次要等位基因频率（MAF=0.245，表2）、一般人群ADHD患病率（0.064）及病例组与对照样本比例（3:1），以检验水准α=0.05、检验效能80%为条件，使用QUANTO软件计算样本量，结果显示需纳入ADHD患儿306例，健康儿童102名。本研究实际纳入ADHD患儿244例，健康儿童83名，样本量偏小可能限制了结果的统计学效能。同时，该位点与情绪控制的相关性未通过多重比较校正。未来需扩大样本量或引入独立验证队列，以增强结果的稳健性。此外，受样本规模所限，本研究未对ADHD常见共患病进行排除，后续应在扩大样本的基础上进一步分析共患病的潜在影响。

（2）ADHD组与健康儿童在性别、年龄等基线资料上存在差异。虽然已在统计分析中将上述变量作为协变量加以控制，以减少其干扰，但仍无法完全排除基线不匹配可能带来的混杂效应。因此，未来研究需重视样本在人口学与临床特征上的匹配，以提高结论的普适性。

（3）虽初步发现EPHA5与视觉网络脑自发活动的相关性，但其与视觉网络及情绪调节关键脑区（如杏仁核、腹侧纹状体、前额叶皮层）功能连接的关系尚待进一步探讨。

（4）仅采用mALFF作为脑自发活动的评价指标，结果可能具有片面性，未来应整合多模态脑影像数据，以更全面、多层次地解析EPHA5在ADHD神经生物学机制中的作用路径。

综上所述，本研究通过基因、脑影像、执行功能及临床症状的多维度数据分析，验证了EPHA5基因rs4860671位点作为ADHD遗传风险变异的重要作用，揭示了其可能通过影响情绪失调和视觉网络功能活动参与ADHD的神经生物学机制。该发现深化了对ADHD病理机制的理解，为后续研究提供了重要方向。未来研究需在更大规模、更具代表性的人群样本中验证上述发现，并系统构建验证EPHA5基因多态性在ADHD中的“基因-脑-认知/行为”模型，从而为阐明ADHD的神经生物学机制提供更完整的证据链。

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