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冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是一种无症状但生物学上异质性的浆细胞疾病，具有进展为多发性骨髓瘤的分享。关于高危SMM是否应早期治疗，一直都存在争议，学者也对此问题展开辩论，近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

支持方认为，高危SMM患者2年内进展为多发性骨髓瘤（MM）的风险高达50%，而AQUILA等III期试验已证实达雷妥尤单抗等早期干预能显著延缓疾病进展，且部分强化方案甚至可获得深度缓解和微小残留病阴性，提示治愈可能，因此对于经过风险模型（如20/2/20）筛选的高危或超高危年轻患者，早期治疗是合理的。

反对方则指出，当前风险分层工具准确性不足，会导致相当比例的患者被过度治疗；在现代影像和严密监测下，大多数进展事件无症状且终末器官损害罕见，早期治疗并未带来明确的生存获益，尤其是AQUILA试验中PFS2无差异表明存在“领先时间偏倚”，而且进展后使用当代高效四联疗法同样能达到等效结局，因此观察仍应是高危SMM的循证标准，治疗决策需个体化，兼顾患者年龄、体能状态和意愿。

摘要

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是一种无症状但生物学上异质性的浆细胞疾病，其进展为多发性骨髓瘤（MM）的风险可变，因此精确的风险分层至关重要，因为只有一部分患者（即定义为高危SMM的患者）在2年内面临≥50%的进展风险。结合临床变量、动态生物标志物、基因组改变和免疫谱分析的当代方法已改善了风险评估，但仍存在一些局限性。

SMM的治疗模式正在演变。随机III期试验一致表明，早期治疗可延缓进展为MM。基于AQUILA试验，达雷妥尤单抗单药治疗也在最近成为首个获批用于高危SMM的治疗方案，该试验证明与观察组相比，达雷妥尤单抗具有显著的无进展生存期获益（风险比[HR]为0.49 [95% CI, 0.36至0.67]，P < .001）和总生存期（OS）改善的趋势（HR为0.52 [95% CI, 0.27至0.98]）。这一批准挑战了传统的观察等待策略，并为特定患者确立了早期干预作为一种有效的选择。

然而事实上，目前仍然存在重要的不确定性。通过现代监测和先进的影像学检查，大多数进展事件是无症状的，且不可逆的终末器官损害并不常见。早期治疗的OS获益仍无定论，特别是在MM进展时可使用四药联合方案的时代。此外，难以精确识别真正高危的患者引起了过度治疗的担忧。来自强化方案、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法的新数据表明，特定的高危SMM患者可能实现深度且持久的缓解——甚至可能治愈，但长期获益和安全性需要进一步研究。

总之，在达雷妥尤单抗获批后，SMM的管理应采用风险适应性和以患者为中心的方式：观察等待仍适用于部分患者，而对于经过严格挑选的高危和超高危患者，应考虑早期治疗。

引言

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是一种无症状的浆细胞疾病，定义为血清M蛋白≥3 g/dL，尿M蛋白≥500 mg/24小时，和/或骨髓浆细胞（BMPC）占10%-59%，且无骨髓瘤定义事件（MDEs）。其正确诊断需要使用适当的实验室和影像学检查排除MDEs。SMM影响约0.5%的40岁以上个体，并表现出异质性的临床行为。进展风险在最初5年内最高（每年10%），并在此后降低。

SMM的风险分层

风险分层对于指导监测和治疗决策至关重要。高危SMM定义为2年内进展概率≥50%。

传统模型依赖于肿瘤负荷的替代指标。PETHEMA模型使用免疫不全和异常浆细胞，而Mayo模型则纳入M蛋白、BMPC和游离轻链比值。20/2/20模型因其简单性和可重复性而被广泛使用，可识别出2年进展风险约为50%的患者。

动态标志物（如M蛋白或血红蛋白的变化）可改善短期进展的预测，并补充静态模型。最近证实基因组复杂性，包括1q获得、del(17p)、MYC改变和突变特征，也与侵袭性疾病生物学相关联，从而支持在可用时整合分子谱分析。

免疫失调也促进疾病进展，表现为T细胞、自然杀伤细胞和体液免疫的早期损害。尽管这些方法细化了风险评估，但各模型间的局限性和不一致性仍然存在，没有单一策略能完全捕捉疾病的异质性。

管理

SMM的管理正转向风险适应的早期干预，尤其是在高危患者中。达雷妥尤单抗单药治疗是目前唯一获批的治疗方案，基于III期AQUILA试验，该试验显示其与观察相比有显著的无进展生存期（PFS）获益（风险比[HR]为0.49 [95% CI, 0.36至0.67]，P< .001）和总生存期（OS）改善的趋势（HR为0.52 [95% CI, 0.27至0.98]）。

已探索了低强度策略（来那度胺为基础或达雷妥尤单抗单药治疗）和强化的、可能具有治愈性的方法，包括多药联合方案、移植和以微小残留病（MRD）为驱动终点的方案。虽然早期治疗持续延缓进展，但OS获益仍不确定，且毒性（尤其是对于强化方案）必须予以考虑。

新兴的免疫疗法，包括双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞，在早期研究中显示出非常高的缓解率和MRD阴性率，但其持久性和长期风险-获益仍有待确定。表1列出了正在SMM患者中进行的最重要的临床试验。

尽管获得监管批准，但仍存在不确定性，观察仍是常见方法，这也支持了提出反方观点的相关性（图1）。

图1. SMM的决策：治疗还是不治疗？

正方：SMM患者应该接受治疗

SMM实际上是介于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和多发性骨髓瘤（MM）之间的浆细胞疾病谱中的一个中间临床阶段。

谁应该接受治疗？

虽然部分患者可以在不接受治疗的情况下保持稳定多年，但另一些患者则进展迅速，常常发展为MDEs。因此，SMM的管理必须采用风险适应性策略。

一个关键的考虑因素是，SMM的早期干预应聚焦于高危患者，其定义为2年内进展风险约为50%，这类患者在经典定义的总体SMM人群中约占35%-40%。

在两项比较观察与来那度胺联合地塞米松（Rd）或单独来那度胺（R）治疗2年的III期随机临床试验中，高危患者观察组的中位至进展时间（TTP）约为2年，而早期干预通过延缓MM进展（中位TTP为9年，HR为0.27 [95% CI, 0.16至0.42]，P<0.0001）持续带来显著的临床获益。

在导致达雷妥尤单抗获批用于高危SMM的III期AQUILA研究中，并非所有入组患者都根据20/2/20风险分层模型符合高危标准。相应地，观察组的中位PFS（41.5个月）长于预期的高危人群。然而，一项聚焦于20/2/20模型定义为高危患者的亚组分析显示，观察组的中位PFS为23.6个月，而治疗组未达到（HR为0.36 [95% CI, 0.23至0.58]），这与高危SMM的预期自然病程一致。

识别高危SMM患者容易吗？

如前所述，有多种可用的风险模型（表2）。

部分模型基于临床参数，另一些纳入基因组或免疫标志物，最近，一些模型还纳入了随时间推移的动态评估。从实践角度来看，由国际骨髓瘤工作组（IMWG）验证的Mayo 2018模型，即众所周知的20/2/20模型，是广泛可及的，并且能一致地识别高危SMM患者。

诚然这是一个静态的临床模型，但在真实世界的数据集中，包括Flatiron Health和国家登记处数据，由这些模型定义的高危SMM始终与非高危患者相比，与显著缩短的TTP（HR, 0.42 [95% CI, 0.29至0.61]）、PFS（HR, 0.40 [95% CI, 0.29至0.55]）和OS（HR, 0.58 [95% CI, 0.43至0.73]）相关。这些数据证实，静态临床模型虽然不完美，但能可靠地识别出现代临床实践中预后明显较差的那部分SMM患者。这是关于本主题的第二点评论：20/2/20模型本身，或通过由这三个变量衍生的17分评分系统，应被视为当前风险评估的标准，而来自其他标志物的额外信息可能会在未来用于细化进展风险。

如上所述，动态模型也很有用，特别是那些整合了基因组特征的模型。

基因组标志物与20/2/20模型的结合能显著提高对MM进展的预测能力。强烈建议在SMM患者的特征描述中纳入这项技术，但它不像20/2/20模型的变量那样在全球范围内可及。

为什么要考虑早期治疗？

传统上，即使对于高危SMM患者，观察等待策略也是标准做法，直到进展为MM。这基于两个假设：（1）有效的疗法很少，（2）毒性可能超过进展风险。观察等待策略也是因为缺乏支持早期干预的证据。然而，疾病生物学和治疗的进展挑战了这些前提。高危SMM与MM共享许多特征。克隆性浆细胞具有相似的遗传畸变和微环境相互作用，使得进展更多是时间问题，而非截然不同的转变。随着免疫抑制的骨髓微环境演变，一旦发生MDEs，获得持久缓解的可能性就会降低。此外如前所述，达雷妥尤单抗是一种抗CD38单克隆抗体，已获批用于高危SMM。

此外，尽管部分医生认为他们可以严密监测患者，以便在MDEs发生前及时干预，但这可能无法实现。从SMM到MM的进展模式已在大型真实世界队列中得到阐明。在Mayo Clinic，对406例高危SMM患者的随访显示，进展为MM期间观察到的最常见MDEs是骨病变（37%）和贫血（35%），而仅约四分之一的患者仅基于SLiM生物标志物进展。在iStopMM研究中，针对M成分的人群筛查似乎使MM诊断向更早期疾病转变，与临床检测到的病例相比，CRAB驱动或急性表现较少。

虽然相当一部分患者现在是通过生物标志物定义的途径进展，且当代诊断技术的进步可能允许更早地检测和预防终末器官损害，但高危SMM患者的心理影响也必须考虑。基于连续血清游离轻链（sFLC）评估，特别是重复骨髓穿刺/活检或先进的影像学检查（如磁共振成像[MRI]）的密切监测，可能会给患者带来显著的焦虑和负担。此外，在确定监测策略时，应考虑相关的成本和医疗系统的后勤负担。

第三点评论在于，在克隆和免疫逃逸发展之前更早地治疗，可能会根除恶性克隆并预防不可逆的器官损伤。

该原理与其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤相呼应，在这些疾病中，对特定的高危人群进行早期干预已与改善预后相关联。

支持早期治疗的临床试验证据

尽管几项单臂研究提供了关于早期干预作用的令人鼓舞的证据，但支持早期治疗的最有力方式是回顾迄今为止在高危SMM患者中进行的、以观察为对照组的III期临床试验（表1）。前两项关于Rd或R单药对比观察的III期临床试验未获得批准，因为这两项研究都是由合作组发起的、无注册目的的研究者发起试验。然而，基于III期AQUILA试验，单药达雷妥尤单抗已获批，并显示出显著的PFS获益和OS获益的趋势。

作者认为，关于本主题的主要结论为：早期治疗显著延长了至MM的TTP，并且在某些研究中带来了OS获益。此外，单药达雷妥尤单抗已获批用于高危SMM，这证明了在这一人群中进行早期治疗的概念是合理的。

但是，除了延缓，治愈是否可作为现实目标？

高危SMM患者缺乏MM中常见的累积性器官损伤和虚弱，使其成为规划治愈性方案的理想候选者。此外，肿瘤负荷通常较低，免疫系统更完整，增强了长期根除疾病的潜力。GEM-CESAR试验入组了90例高危SMM患者，接受类似MM的强化方案（卡非佐米、来那度胺和地塞米松[KRd]诱导、大剂量美法仑联合自体干细胞移植[ASCT]、KRd巩固和R维持）。中位随访103个月，91%的患者未出现症状性进展，约三分之一在ASCT后4年保持MRD阴性。维持治疗结束时达到MRD阴性是预测MM进展（MRD阴性对比MRD阳性患者的100个月TTP，100%对比84%，P值为.045）和OS（MRD阴性对比MRD阳性患者的100个月OS，95%对比79%，P值为0.013）的最强预后因素。

同样，ASCENT试验使用基于抗CD38的四药诱导方案随后维持治疗，显示了显著的缓解深度，在高危SMM患者中达到84%的MRD阴性率，3年PFS率接近90%。

如果我们接受该观点“深度和持久的MRD阴性与其他恶性肿瘤的治愈相关”，那么合理推测，同样的情况也可能适用于高危SMM。

但该领域正在迅速发展。新型免疫治疗药物，包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法，目前正在SMM中进行研究。Immuno-PRISM的早期数据显示，在特立妥单抗治疗的高危SMM中，缓解率和MRD阴性率达到100%。最近，linvoseltamab也在类似人群中报告了相似的疗效，MRD阴性率为100%。Immuno-PRISM项目报告了cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel）在6例高危SMM患者中非常初步但令人鼓舞的疗效数据，所有患者均迅速达到MRD阴性。

这些研究表明，通过现代方法可以实现更深、甚至更持久的缓解。此外，监管机构刚刚接受将达到完全缓解患者的MRD阴性作为MM新药加速批准的主要终点，这种情况未来也可能适用于高危SMM。这引出了第五点评论，作者认为，治愈在高危SMM中是一个可行的目标，特别是随着能够实现深度和持续缓解的新型免疫疗法的出现。然而还需要III期临床试验来证实这一假设。

如果我们考虑高危SMM患者的两种潜在选择，一种是基于延缓进展为MM，另一种是治愈性的，那么已获批的单药达雷妥尤单抗符合疾病控制策略，因此可能特别适合那些不太可能从治愈性方案中获益或耐受的老年高危SMM患者。

解决担忧：毒性、成本和过度治疗

早期干预的怀疑者提出了关于让无症状患者暴露于治疗相关毒性和经济负担的有效担忧，这些问题必须予以解决。

首先，来自III期临床研究的数据显示，强度较低的方案（Rd、R或达雷妥尤单抗单药治疗）通常耐受性良好，且不影响生活质量。血液学毒性可通过剂量调整和支持治疗加以管理，严重感染或第二原发恶性肿瘤并不常见，即使在使用T细胞重定向疗法时也是如此。

其次，患者选择至关重要。当前的20/2/20风险模型可以准确识别那些具有50%进展风险的患者，这已在随机试验的对照组中得到证实。但未来有可能通过纳入基因组标志物等，更准确地评估进展风险，并识别出具有70%或80%进展风险的SMM患者。通过将早期治疗工作聚焦于这部分高危或超高危SMM患者，可最大化获益并最小化过度治疗的可能性。

第三，关于诱导耐药克隆的担忧并未成为现实。在Rd研究中，复发并非以异常侵袭性或难治性疾病为特征。

总之，虽然成本效益分析有限，但预防进展为症状性MM可能会抵消治疗晚期疾病和管理并发症（如骨折、肾衰竭和感染）的费用。

以患者为中心的考虑

观察等待模式会带来心理负担，因为患有已知恶性肿瘤而不接受治疗会引起显著焦虑。一个明确的、基于证据的早期治疗策略可为患者提供自主权和安心感。

共同决策至关重要。应告知患者早期干预与观察的利弊，他们的偏好应指导管理。患者应了解单药达雷妥尤单抗是获批用于他们所患疾病的药物。纳入生活质量评估的临床试验显示，早期治疗不会损害（甚至可能改善）患者的健康状况。

反方：SMM患者不应该接受治疗

尽管达雷妥尤单抗在2025年获得了里程碑式的监管批准，但证据并不支持常规治疗SMM。虽然前面的观点认为治疗应限于高危SMM，但反方认为，即使是这个经过精心挑选的患者群体，通过现代监测和先进影像学指导的密切观察，也比使用现有药物进行早期干预更有利。此外，现有数据未能证明，在现代治疗时代，早期干预改变了SMM的自然病程。

诊断高危SMM面临哪些挑战？

为了给这场辩论提供背景，重要的是要认识到它仅适用于SMM患者中少数高危人群。在全国性的iStopMM筛查研究（N=75,422）中，使用现代诊断标准和影像学检查，仅8%和17%的SMM诊断患者分别符合20/2/20模型和PETHEMA定义的高危SMM标准。虽然临床转诊人群与筛查队列相比可能富集了更高危的患者，但基本点仍然存在：大多数SMM患者不符合高危SMM标准，不应考虑治疗。

2014年，IMWG扩展了MM的定义，纳入了一类无症状的骨髓瘤定义生物标志物（SLiM标准）：克隆性BMPC≥60%，受累/非受累sFLC比值≥100，以及MRI上>1个局灶性骨病变（≥5mm）。此生物标志物定义旨在识别那些在2年内发生CRAB相关事件的高风险（>80%）无症状患者。因此，先前被归类为SMM的患者中约10%-15%被升级为MM，通过将超高危患者转移到需要治疗的活动性疾病类别，已经从根本上改变了SMM的自然病程。

影像学（特别是MRI和PET/CT）的进步，使得通过以更高的灵敏度检测隐匿性局灶性骨病变，可以将部分SMM患者重新分类为MM。全身MRI尤其有价值，因为研究表明，在脊柱和骨盆MRI阴性的患者中，高达40%在全身评估时存在额外的局灶性骨病变。值得注意的是，迄今为止在SMM中进行的随机试验均未使用全身MRI进行影像学评估。IMWG目前推荐对SMM患者进行低剂量全身CT（LDWBCT），如果阴性，则进行全身MRI或脊柱和骨盆MRI（如果全身MRI不可用）。PET/CT是LDWBCT的合适替代方案。未来，新型功能性影像技术（如全身PET/MRI联合检查）在SMM中的广泛应用，很可能会导致真正的高危SMM患者更少。

高危SMM患者能否被轻易识别？

精确识别高危SMM仍然是SMM管理中的主要挑战，因为风险分层工具之间存在显著的不一致性。例如，在iStopMM研究中，20/2/20模型和PETHEMA对高危SMM分类的一致性仅为52%。尽管20/2/20模型是临床实践中最广泛使用的模型，但没有一项关键的随机试验前瞻性地使用它。通过20/2/20模型进行的回顾性重新分类显示，E3A06和AQUILA中分别只有31%和41%的患者实际符合高危SMM标准——这突显了入组人群的相当大的异质性，以及如果试验结果被过于广泛地应用，几乎必然会导致过度治疗。

即使在20/2/20模型中，也并非所有被归类为高危SMM的患者都会快速进展，并且当前的工具无法可靠地区分哪些会进展，哪些不会。事实上，在AQUILA试验中，观察组中约50%和25%的高危SMM患者在2年和5年时仍未进展。20/2/20框架旨在通过纳入高危细胞遗传学（例如，t(4;14)、t(14;16)、1q获得和del(13q)）来改进风险分层，然而在最高危类别中，仍有近40%的患者在2年时未进展。因此，任何广泛应用的治疗策略都不可避免地会使相当比例的高危SMM患者暴露于不必要的治疗。追踪演变中临床变化（如M蛋白水平升高、血红蛋白下降或sFLC比值增加）的动态模型，可能更好地识别那些疾病正积极进展为明显MM的患者。合了继发性遗传事件和突变特征的新型基于基因组学的分类提供了进一步的希望，但仍未可供常规临床使用。

早期治疗SMM能否预防不可逆的终末器官损害？

早期治疗SMM的一个核心论点在于预防进展为MM时不可逆的终末器官损害，但现代监测下并不支持这一担忧。AQUILA试验和2025年美国食品药品监督管理局肿瘤药物咨询委员会审查的结果表明，在密切观察下，使用年度脊柱和骨盆MRI，并使用SLiM-CRAB标准定义MM进展时，这种终末器官损害是罕见的。

在AQUILA的观察组中，症状性或致残性进展事件极为罕见。在进展的患者中，无一人发生肾功能不全，仅2.1%出现高钙血症。骨病发生在19.1%的患者中，但仅3例有症状（未提供任何骨折的数据）。贫血也发生在14.9%的患者中，但中位血红蛋白水平仅下降1.7 g/dL，且无患者需要输血。

重要的是，观察期间的大多数进展事件是无症状的SLiM生物标志物变化，而非有临床意义的恶化。例如，观察组中有16名患者仅通过方案规定的重复采样检测出克隆性BMPC≥60%，这并不能反映常规临床实践。这就引出了一个根本性问题：在SMM中延缓无症状的实验室或影像学结果具有什么临床价值？事实上，AQUILA试验中观察组下20%进展的患者并未启动治疗，这表明即使方案定义的进展也并非总是需要干预，从而削弱了对高危SMM患者进行抢先治疗的紧迫性。此外，与观察相比，达雷妥尤单抗未改善生活质量。监测SMM中无症状的实验室或影像学不仅存在经济负担的担忧，也会增加患者焦虑。

最近的回顾性研究同样表明，现代监测能早期检测到进展，大多数事件仍无症状且发病率低。因此，这种终末器官损伤的低风险必须与早期治疗的毒性相权衡。虽然达雷妥尤单抗通常耐受性良好，但仍有17%的治疗患者经历了需要住院的≥3级感染，观察组（5%）风险的3倍。

早期治疗SMM能否改善生存？

最重要的问题是，高危SMM的早期治疗是否能改变自然病程并改善生存。根据现有证据，答案在现代治疗时代是否定的。

虽然在QuiRedex（5年OS：94% vs 78%，HR 0.28）和AQUILA（5年OS：93% vs 87%，HR 0.52）中均报告了OS优势，但这些发现不能推广到当前实践。两项试验中观察组的患者均未接受当代的进展后治疗，使得OS比较在临床上已过时。此外，两项试验均未将OS作为主要研究终点。

PFS和OS之间的差异具有启发性。尽管QuiRedex（HR，0.24）和东部肿瘤协作组（ECOG）E3A06（HR，0.28）的PFS HR相似，但在ECOG E3A06中未观察到OS获益。在QuiRedex中，观察组只有11%的患者在进展时接受了来那度胺，这可能解释OS差异。相反，在ECOG E3A06中，来那度胺在美国进展时可广泛获得，且完全缺乏OS获益，者强烈表明，在MM诊断时的有效治疗可以抵消早期干预的任何优势。

AQUILA试验中的进展后治疗格局同样不符合当代标准。在观察组接受进展后治疗的105名患者中，只有23%接受了现代三联或四联方案，只有18%接受了抗CD38单克隆抗体。因此，这些数据不适用于当前那些在进展为MM时接受高效抗CD38为基础的四联疗法的患者。此外，AQUILA中约20%-25%的达雷妥尤单抗治疗患者在MM进展时对达雷妥尤单抗耐药，这也构成了早期治疗的一个潜在不利因素，其影响尚未完全明确。

反对早期治疗的最有力证据来自AQUILA试验中的PFS2数据。尽管进展后治疗欠佳，但在AQUILA试验的高危SMM患者亚组中，达雷妥尤单抗组和观察组的PFS2无显著差异（HR，0.91 [95% CI, 0.46至1.80]）。PFS2曲线在长期内并未有意义地分离，这清楚地表明，无论是否对高危SMM进行前期干预，在MM诊断时进行治疗都能达到相当的疾病控制效果。这是领先时间偏倚的最清晰证据：早期治疗延缓了首次进展，但并未改变潜在的疾病轨迹。这一点尤其重要，因为在MM进展时采用高效四药联合治疗的时代，根据PERSEUS试验的统计模型估计，达雷妥尤单抗-VRd方案的中位PFS可达17年。在此背景下，早期干预SMM以有意义地改变结局的窗口正在迅速关闭，尤其是在使用达雷妥尤单抗单药治疗的情况下。

高危SMM的最佳治疗方案是什么？

QuiRedex、ECOG E3A06和AQUILA中的低强度方案延缓了MM的进展，而单臂II期试验（GEM-CESAR， ASCENT）也研究了SMM中的高强度治愈性方法。两项试验均报告了高MRD阴性率和约90%的3年PFS，但在无症状SMM患者中，毒性成为一个问题，且这些试验中的进展率与使用类似方案治疗的MM患者相似。如此强化的策略仍在研究中，不建议在临床试验之外使用。

最近的基因组研究从根本上挑战了SMM是一个独特生物学实体的范式，揭示了它实际上是基因定义的MGUS或MM的集合【JCO】从基因组学角度看，冒烟型骨髓瘤并非独立疾病，而是MGUS与MM的混合体。注定要进展为MM的SMM患者具有与明显MM无法区分的恶性转化基因组证据（例如，1q获得，chr8拷贝数变异，MYC和APOBEC特征，RAS/MAPK突变，高基因组疤痕评分）。这些研究可能使得基于基因组的SMM分类用于改善风险分层成为可能，但它们也提出了重要的未解决的治疗问题：达雷妥尤单抗单药治疗是否对基因组MM样病例治疗不足？是否应该在SMM前期就使用全强度MM治疗？相反，OS获益的缺失是否证明等待MM进展后再启动高效一线治疗的策略是合理的？来自AQUILA试验的PFS2数据支持后者，但需要前瞻性的基因组分层试验来解决这个问题。正在进行的在SMM中研究免疫疗法的试验，包括双特异性抗体和CAR-T，可能会进一步挑战现有模式和治疗格局（表1）。在这些试验的OS数据可用之前，不建议在临床试验之外使用免疫疗法治疗SMM。

总之，对于高危SMM的治疗争论仅适用于少数SMM患者，因为现代诊断标准和影像学检查将许多患者重新分类为活动性MM。在剩余的患者中，当前的风险分层工具无法可靠地识别出哪些个体会快速进展为MM，使得相当比例的患者过度治疗不可避免。对于那些在观察下确实进展的患者，使用现代监测技术时，不可逆的终末器官损害是罕见的，大多数事件是无症状的。最关键的是，AQUILA中收敛的PFS2曲线表明，早期治疗发生的是领先时间偏倚而非疾病修饰，并且在观察下进展并在MM诊断时接受当代四药联合治疗的患者可获得等效结局。用达雷妥尤单抗单药治疗无症状的高危SMM患者——在无生存获益的情况下，冒着在MM诊断前就产生抗CD38耐药的风险——是不合理的。观察等待仍是高危SMM的循证标准治疗。

结论

总之，继达雷妥尤单抗获批用于高危SMM之后，SMM的管理正处于一个转折点，这得到了显示延缓进展的随机临床证据的支持。早期干预可以减轻疾病负担，并可能改变特定患者的临床轨迹。然而，通过当代影像学检查和密切监测，大多数进展事件是无症状的，不可逆的器官损害不常见，且确切的生存获益尚未得到证实（图1）。

因此，管理应采用风险适应性和以患者为中心的方式：观察仍适用于大多数属于低危和中危类别的SMM患者，而早期治疗应考虑用于经过严格挑选的高危和超高危个体。高危SMM的治疗决策应高度个体化，并可能根据患者年龄和体能状态而有很大差异。对于老年患者，延缓MM进展可能是主要目标，而在年轻和适合的患者中，应考虑以治愈为目标的策略。

未来，新型基因组工具的整合，以及观察不再作为标准治疗的随机临床试验，将有助于为合适的患者找到合适的治疗，并与每个患者最合适的治疗目标保持一致。

参考文献

J Clin Oncol . 2026 Jul 30:JCO2600236. doi: 10.1200/JCO-26-00236.

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