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抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中移植物抗宿主病（GVHD）的标准预防用药。然而ATG在体内的药代动力学（PK）个体差异显著，传统的基于体重的固定剂量给药（10 mg/kg）难以同时优化疗效与安全性，常导致巨细胞病毒（CMV）/EB病毒（EBV）再激活风险升高、免疫重建延迟等问题。

国内学者开展研究，旨在通过一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，验证基于治疗药物监测（Therapeutic-drug-monitoring ，TDM）的ATG靶向剂量策略相较于传统固定剂量，能否在未处理单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）中改善临床结局。

研究方法

研究设计：开放标签、多中心、随机、III期临床试验（NCT05166967）。

参与中心：中国3家移植中心（北京大学人民医院、解放军总医院第五医学中心、郑州大学第一附属医院）。

入组人群（n=204）：

年龄14-65岁，首次接受haplo-HSCT的血液恶性肿瘤患者（AML、ALL、MDS、淋巴瘤、CML、CMML）。

Karnofsky/Lansky评分≥70%。

排除：兔蛋白过敏史、既往ATG治疗、未控感染、严重脏器功能障碍等。

随机分组（1:1）：

靶向剂量组（n=102）：第-5、-4天测活性ATG浓度→预测总AUC→第-3、-2天调整剂量，使总AUC达最佳范围（100-148.5×10³ UEd/mL），累计ATG剂量6-10 mg/kg。

固定剂量组（n=102）：标准10 mg/kg（第-5天1.5、第-4天2.5、第-3天2.5、第-2天3.5 mg/kg）。

预处理方案：清髓性（改良Bu/Cy为主，部分TBI/Cy或Flu/Bu）。

GVHD预防：环孢素（CSA）+霉酚酸酯（MMF）+短程甲氨蝶呤（MTX）。

主要终点：365天GRFS（无GVHD无复发生存期）——复合终点，定义为无死亡、复发、III-IV度急性GVHD、或需系统免疫抑制治疗的中重度慢性GVHD。

次要终点：最佳AUC达标率、植入率、CD4⁺T细胞重建（≥50/μL）、CMV/EBV再激活、急慢性GVHD、非复发死亡率（NRM）、无病生存（DFS）、总生存（OS）、感染、3-5级不良事件等。

统计学：ITT分析，样本量基于主要终点计算（α=0.05，把握度80%，靶向组GRFS改善20%），每组需91例，考虑10%脱落，共纳入204例。

研究结果

患者基线特征与ATG剂量

两组基线特征均衡（中位年龄约40岁，AML约占54%，高危DRI约占48%，清髓预处理~94%）。

靶向组中位ATG剂量为8.25 mg/kg（范围6-10 mg/kg），较固定组（10 mg/kg）仅减少17.5%。

94.1%的靶向组患者预测剂量在6-10 mg/kg范围内。

仅4例（靶向组）和3例（固定组）使用了来特莫韦（Letermovir）预防CMV。

主要终点：365天GRFS

靶向组365天GRFS为 66.7%（95%CI: 56.6%–74.9%）

固定组为 50.0%（95%CI: 40.0%–59.2%）

HR = 0.666（95%CI: 0.446–0.995），P = 0.048

多因素分析显示，靶向剂量策略是GRFS改善的独立预测因素（HR 0.632, P = 0.037）

亚组分析显示，靶向策略在以下人群中GRFS获益尤为明显：

• 急性淋巴细胞白血病（ALL）患者（76.9% vs. 39.3%, P = 0.016）

• 低/中危DRI患者（81.6% vs. 39.3%, P = 0.006）

• 低HCT-CI评分患者（73.1% vs. 47.5%, P = 0.022）

CMV再激活与持续病毒血症

EBV再激活和持续病毒血症两组无显著差异（64.9% vs 72.2%，P=0.772和44.9% vs 51.3，p=0.886）。

PTLD发生率：靶向组3.96% vs 固定组10.78%（P=0.065）。

急性和慢性GVHD

关键发现：靶向组未增加急性GVHD，但显著降低了中重度慢性GVHD。

慢性GVHD严重程度分布：靶向组以轻度为主（26/36），固定组中重度比例更高（24/45）。

植入、生存与死亡原因

OS和DFS无统计学差异（研究主要针对GRFS设计，未针对OS效能计算）。

主要死亡原因：

• 靶向组：复发（11.8%）、感染（7.8%）、非GVHD/感染性器官衰竭（2.0%）

• 固定组：感染（10.8%）、复发（9.8%）、非GVHD/感染性器官衰竭（2.9%）

不良事件

100天内3-5级不良事件发生率：靶向组96.1% vs 固定组94.1%（相似）。

3-5级感染：靶向组44.1% vs 固定组70.6%（P＜0.001）——最重要安全性差异。

细菌感染、真菌感染、病毒感染（除外CMV/EBV）在靶向组均更低。

其他AE（肝/胰、胃肠道、肾脏、血液学异常等）两组无显著差异。

免疫重建

CD4⁺T细胞重建（≥50/μL，100天内）：

• 靶向组 91.0%（83.4%-96.1%）

• 固定组 72.7%（59.2%-84.8%）

• P=0.002

第60天和第90天，靶向组淋巴细胞、CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞计数均显著高于固定组。

第365天，靶向组B细胞计数显著高于固定组（P=0.001）。

最佳AUC达标率与亚组分析

即使AUC未达最佳范围，靶向组患者的CMV再激活率仍显著低于固定剂量组，提示TDM策略仍提供获益（暴露更接近最优范围）。

总结

该研究是首个在haplo-HSCT中验证TDM-ATG策略的随机III期研究。

TDM指导的ATG个体化给药策略相比传统固定剂量（10 mg/kg）在haplo-HSCT中：

• 显著提高365天GRFS（66.7% vs 50.0%，HR 0.666）；

• 显著降低CMV再激活（30.7% vs 54.9%）和中重度慢性GVHD（9.8% vs 22.5%）；

• 显著减少严重感染（44.1% vs 70.6%）；

• 显著促进CD4⁺T细胞免疫重建（91.0% vs 72.7%）；

• 不增加急性GVHD、复发和NRM。

机制解释：获益主要源于更高比例患者达到最佳ATG暴露（AUC）。即使未达最佳范围，靶向策略也使暴露水平更接近理想区间，从而减少过度免疫抑制带来的感染风险。

剂量考量：靶向组中位ATG剂量为8.25 mg/kg，较传统10 mg/kg仅减少17.5%。作者指出，CMV再激活的降低主要归因于TDM个体化调整而非单纯减量。

这些结果为TDM-ATG靶向剂量策略作为haplo-HSCT中GVHD预防的标准方案提供了高级别循证医学证据。

参考文献

L. Dou, N. Wang, H. Zhang, J. Yang, J. Du, Q. Liu, X. Zhang, F. Li, J.J. Boelens, H. Wang, W. Cao, X. Zhang, D. Liu, Therapeutic-drug-monitoring-based ATG Targeted Dosing Strategy in Unmanipulated Haploidentical Haematopoietic Stem Cell Transplantation: a randomized, multicenter, phase 3 clinical trial, Cancer Letters, https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218766.

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