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费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）曾属高危亚型，酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 的问世显著改善了缓解率和生存。但复发仍是治疗失败主因，尤其在异基因造血干细胞移植后因此，预防复发仍是Ph+ALL的核心治疗目标。

移植后使用TKI维持治疗，理论上可通过抑制残留白血病克隆来预防复发，已在临床广泛使用。但移植后TKI维持治疗也存在争议与不确定性：哪些患者需要预防性治疗？选择哪种TKI？何时开始？维持多久？是否需要根据MRD动态调整策略？

与此同时，Ph+ALL的治疗格局正在迅速演变。将强效TKI与贝林妥欧单抗或减量化疗相结合的现代一线方案，可实现较高的分子学完全缓解（CMR）率，可能同时改变allo-HSCT的适应证和移植后的复发生物学。因此，接受当代无化疗方案治疗的患者可能与构成现有维持治疗文献基础的、历史上的移植队列患者存在显著差异。

《British Journal of Haematology》近日发表一项风险适应性框架，为Ph+ ALL移植后TKI维持治疗提供了参考。

目前主要采用两种移植后TKI给药策略：预防性策略和可测量残留病（MRD）触发策略。在预防性策略中，TKI在血液学恢复后、患者仍为MRD阴性时启动，通常在allo-HSCT后约30-100天内。此方法旨在分子学复发可被检测到之前抑制残留白血病。在MRD触发策略中，直到通过分子监测检测到MRD才启动TKI，从而避免那些可能无需维持治疗即可保持无病状态的患者接受不必要的治疗暴露。评估这些方法的代表性研究总结于表1（完整研究总结见表S1）。

只有一项前瞻性随机研究直接比较了预防性策略和MRD触发策略。Pfeifer等人证明，与MRD触发治疗相比，预防性伊马替尼可显著降低分子学复发率，但未观察到显著的总生存期差异。随后的一些回顾性和前瞻性队列研究也提示，预防性维持治疗可降低复发率，尤其是在生物学高危患者中。然而，由于MRD方法学、TKI启动时间、治疗持续时间、移植平台和患者人群方面存在显著异质性，各研究间的解读变得复杂。

重要的是，该领域的回顾性分析极易受适应证偏倚影响。在常规实践中，预防性TKI常常优先给予那些被认为复发风险特别高的患者，包括移植前MRD阳性或具有不良生物学特征的患者。因此，回顾性研究可能会矛盾地将移植后TKI给药与较差的结局相关联，尽管其本意是保护性作用。这一现象可能导致了日本注册研究分析的结果，其中移植后TKI给药与较差的无白血病生存期相关。

额外的局限性进一步使文献解读复杂化。预防性与MRD触发策略的比较研究易受保证时间偏倚（guarantee-time bias）的影响，因为MRD触发队列中的患者必须保持无复发状态直到分子学复发可检测。此外，能够耐受长期TKI治疗的患者可能代表了一个临床预后较好的亚组，这在评估治疗持续时间的分析中可能会夸大表面上的获益。这些局限性突显了为何在这一背景下难以产生决定性的随机证据。

越来越多的证据支持采用风险适应性框架，而非对所有患者进行统一的预防性维持治疗。移植前MRD阳性和诊断时白细胞计数升高（白细胞[WBC]≥15000/μL）已被确定为移植后复发的预测因素，这些发现来自于专门的移植后分析。IKZF1-plus 改变以及额外的细胞遗传学异常，包括[+der(22)t(9;22) 和复杂核型]是从更广泛的Ph+ALL数据集中推断出的不良特征；它们在移植后环境中的具体预后影响尚未经过前瞻性验证，但具有生物学合理性，并在此基础上被纳入风险适应性框架。相反，那些在allo-HSCT前达到持续深度分子学缓解且不具备这些不良特征的患者，可能构成一个较低风险的亚组，对他们而言，强化的预防性维持治疗可能不那么关键。因此，临床相关问题可能并非是否所有患者都需要移植后TKI维持治疗，而是哪些患者获益足以证明长期治疗暴露和毒性的合理性。

MRD监测仍是任何风险适应性策略的核心。BCR::ABL1定量聚合酶链反应（PCR）仍是移植后应用最广泛且最标准化的检测方法，通常在移植后最初几个月每月进行一次，之后每一到三个月监测一次。然而，BCR::ABL1监测具有公认的生物学局限性，因为多系别BCR::ABL1持续存在可能独立于明显的白血病复发而发生。因此，低水平转录本阳性并不一定表示具有临床意义的残留白血病。

整合免疫球蛋白/T细胞受体（Ig/TCR）基础的MRD检测可能因此提供互补的白血病特异性信息，尤其是在分子学结果不一致的病例中。例如，孤立的低水平BCR::ABL1阳性伴Ig/TCR MRD阴性，未必需要立即进行治疗升级，而两个平台均呈阳性则可能识别出复发风险极高的患者。更灵敏的技术，如数字PCR和基于二代测序的MRD方法BCR-:ABL1未来可能进一步细化移植后风险分层，尽管其前瞻性验证仍然有限。

移植后TKI的选择也应根据疾病生物学、既往治疗暴露、毒性特征和合并症进行个体化。伊马替尼和达沙替尼仍是该领域研究最广泛的药物，而关于泊那替尼的证据仍在不断涌现。 对于有中枢神经系统受累史的患者，达沙替尼可能因其中枢神经系统渗透性更佳而具有优势，而对于携带T315I或其他耐药激酶结构域突变的患者，则可能首选泊那替尼。

移植后TKI的选择不仅限于突变谱。临床医生还必须考虑心血管风险、胸腔积液风险、肝功能不全、移植物抗宿主病、血细胞减少、感染以及伴随的免疫抑制治疗和药物间相互作用。在真实临床实践中，这些临床因素常常延迟、修改或妨碍维持治疗的实施，即便患者复发风险很高。此外，管理决策常受患者偏好和耐受性影响，尤其是在长期维持治疗的背景下。

泊那替尼需要特别谨慎，因其具有血管毒性风险。尽管最佳的移植后剂量尚未确定，但临床实践中越来越多地采用剂量递减策略（通常以15-30毫克/天起始，在达到分子学反应后减量）以在保持抗白血病疗效的同时提高耐受性。同样，维持治疗的最佳持续时间仍不确定。回顾性分析提示，延长治疗至少2年可改善结局；然而这些发现极易受选择偏倚影响，因为能够继续长期治疗的患者可能代表了一个临床预后较好的亚组。因此，许多中心根据耐受性、MRD动力学和复发风险来个体化治疗持续时间，而非依赖预定义的停药规则。

TKIs与移植后免疫重建之间的相互作用也尚未完全明了。TKIs可能影响移植物抗宿主病、供者淋巴细胞输注反应和免疫抑制剂的减量策略，且与钙调神经磷酸酶抑制剂的药物间相互作用需要治疗药物监测。这些问题在移植后持续MRD阳性的患者中可能尤为重要，临床医生常在此类患者中联合分子靶向和免疫学方法来预防复发。

除TKIs外，其他移植后维持治疗方法也在涌现。贝林妥欧单抗可能代表MRD阳性或生物学高危患者的一种有前景的辅助策略，尽管当前证据仍然有限且处于研究阶段。重要的是，现有数据支持贝林妥欧单抗主要作为TKI维持治疗的辅助而非替代策略。由于对肝窦阻塞综合征的担忧，奥加伊妥珠单抗目前在移植后环境中仍处于研究阶段。随着细胞免疫疗法日益整合到一线和挽救性治疗模式中，未来的研究还需要解决嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后的维持策略问题。

总的来说，当前可用证据既不支持普遍的预防性TKI给药，也不支持完全省略移植后维持治疗。相反，一种整合了移植前MRD状态、生物学风险因素、治疗耐受性和系列分子监测的、务实的风险适应性框架似乎最为合适。具有高危特征的患者——包括移植前MRD阳性、IKZF1-plus改变、不良细胞遗传学或诊断时WBC计数较高——是植入后早期启动预防性TKI的合理人选。相比之下，达到深度分子学缓解的、经过筛选的低危患者，则可以通过密集的MRD监测和MRD触发干预来进行管理。

随着越来越多的Ph+ALL患者通过当代一线方案获得早期和深度分子学缓解，allo-HSCT正日益集中于那些未能达到或维持CMR的生物学高危患者，使得优化移植后维持策略变得更为重要。正在进行的评估无化疗诱导方案的前瞻性试验——包括意大利成人血液病工作组（GIMEMA）LAL2820试验（联合泊那替尼和贝林妥欧单抗）——预计将提供前瞻性风险分层数据，并重新定义在首次完全缓解期（CR1）的allo-HSCT适应证，这对移植后TKI维持策略具有直接影响。需要进行纳入精细化MRD评估、生物学风险分层和新型维持联合方案的前瞻性研究，以更好地定义Ph+ALL的个体化移植后管理。关键的未解决临床问题和当前实践观点总结于表2。所提出的风险适应性策略选择概念框架见图S1，补充材料中提供了额外的实践讨论。

参考文献

Br J Haematol . 2026 Jul 20. doi: 10.1111/bjh.70713.

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