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青少年痤疮是一种常见的皮肤疾病，多发生在10～19岁的青少年群体中，其发病因素涉及遗传、性激素变化、炎症反应以及细菌感染等多个方面。青春期痤疮男性比例比女性略高，而成人痤疮则常见于女性。皮脂成分的差异，痤疮丙酸杆菌的存在以及炎症在青少年和成年痤疮中起重要作用，但是青少年和成人痤疮发病机制的区别并不清楚，成人痤疮的发病机制可能更受到激素、细菌的定植、化妆品，药物和慢性情绪压力等因素的影响。

青少年痤疮和成人痤疮的区别见表1。对青少年来说，青春期生理变化是主要因素之一，性激素的分泌增加，从而使皮脂腺过度分泌油脂，进而阻塞毛囊，诱使痤疮的发生。大量研究证实，细菌感染与炎症反应通过诱发表皮毛囊坏死、损伤皮肤屏障，在痤疮的发生发展中发挥重要作用。

痤疮患者常存在皮肤屏障完整性受损的问题，而屏障受损会进一步加重皮脂腺增生、皮脂过度分泌，同时加剧皮肤炎症反应，形成恶性循环。而屏障相关的皮肤脂质的改变如游离脂肪酸、亚油酸、鞘氨醇和总神经酰胺水平下降，加重了炎症反应以及痤疮的发展。近年来的研究逐渐关注到青少年痤疮类型皮肤脂质的种类以及其代谢途径的调控机制。深入研究角质层脂质代谢对皮肤稳态的调控机制，对痤疮患者的表皮屏障修护与表皮健康维护具有重要的意义。

1.青少年痤疮人群与正常人群表皮脂质组成的差异性 

皮肤脂质对皮肤屏障功能至关重要。从皮下组织深 处，通过富含神经酰胺的表皮，再到皮肤表面的脂质，有大量不同的脂质发挥着重要作用。表皮的细胞外空间以脂质为主，主要是排列成多个双层的神经酰胺、酰基神经酰胺、胆固醇、胆固醇酯和游离脂肪酸。基底层主要由磷脂(70%)、 胆固醇及其衍生物(13%)和甘油三酯(TAG，11%)组成。研究表明，相较于健康人群，青少年痤疮患者的脂质如神经酰胺以及游离脂肪酸的组成和含量存在显著差异。

1.1神经酰胺：

神经酰胺是一类由鞘氨醇和长链脂肪酸组成的化合物，它在鞘脂类化合物中占据重要地位。神经酰胺由鞘氨醇和长链脂肪酸通过酰胺键结合而成，在维持皮肤屏障功能和防止水分流失中起着重要作用，且是鞘脂类代谢的中心分子。目前，人类角质层神经酰胺数量已超过300多种，酰胺位置上连接的多种脂肪酸增强了表皮神经酰胺的多样性。按照鞘氨醇以及长链脂肪酸的结构不同，神经酰胺大概可分为16种亚型(见表2)，其中ω-羟基类型的神经酰胺大多与细胞质膜结合，很难从皮肤中分离提取。

痤疮受累皮肤全年经皮水分丢失量均显著高于健康人群，同时伴随角质层水合度下降、神经酰胺与游离鞘氨醇含量降低、细胞间脂质总量减少，直接证实痤疮会导致皮肤屏障功能发生病理性异常改变。Okoro等研究青春期男性痤疮患者(13～18岁)，通过鉴定283个神经酰胺发现在痤疮皮肤中神经酰胺水平整体较低，CER[EOH]、CER[EOS]、CER[AH]、CER[NH]显著减少，说明痤疮皮肤中神经酰胺的合成与正常皮肤相比存在一定差异。其中CER[EOS]和CER[EOH]水平对于角质层组织和屏障功能至关重要。Cer[NH]和Cer[AH]的功能目前并不明确，Cer[NH]可能与角质层的渗透性有关，而多种Cer[NH]和Cer[AH]比例的不同可能会改变角质层的脂质堆积。同时，在痤疮中发现神经酰胺变化的种类都是p8类鞘磷脂基的衍生物，含有非羟基(N)和α-羟基(A)酰基链，其中有24和26个碳原子CER[(N(24) H(18)]、CER[N(26)H(18)]、CER[A(24)H(18)]、CER[A(26)H(18)][5]，表明Cer[NH]和Cer[AH]参与维持健康的表皮屏障功能。屏障功能的变化可能不仅归因于痤疮中神经酰胺产生的差异，还归因于这四种神经酰胺水平的降低。

1.2游离脂肪酸、胆固醇及其他脂质：

皮肤的脂质主要由神经酰胺(50%)、胆固醇及其酯(25%)、硫酸胆固醇(2%～5%)和非酯化脂肪酸(10%～15%)组成。胆固醇及其衍生物是具有鲜明的四环(ABCD)结构的亲脂性类固醇，其主要作用是保持SC层的通量和稳定性。角质层中与神经酰胺结合的大多数屏障非酯化脂肪酸和脂肪酸是饱和且无支链的，烃链长度在C16-26之间。脂肪酸与皮肤的屏障功能和维持酸性pH有关，并且是皮肤抗菌和抗真菌功能所必需的，研究表明痤疮患者脂肪酸的组成显著不同。痤疮患者的脂肪酸、不饱和非酯化脂肪酸、胆固醇增加，而这些患者的长链饱和脂肪酸、平均神经酰胺链长度、饱和非酯化脂肪酸和亚油酸减少。在最近的一项研究中，通过分析痤疮患者和健康对照者的皮肤表面脂质组谱来了解年轻男性痤疮患者的皮脂变化，观察到痤疮患者的神经酰胺链长减少，不饱和游离脂肪酸增加。同时，痤疮患者的不饱和NEFA、角鲨烯、甘油三酯(TAG)水平较高，平均神经酰胺链长度较短。在深色皮肤的青少年痤疮患者中也得到了类似的结果。

2.与青少年痤疮相关的差异性神经酰胺代谢途径

2.1神经酰胺代谢途径：

目前研究表明，神经酰胺的含量受到复杂的代谢途径调控，主要由其合成酶和分解酶来控制，而这些酶会对细胞的不同刺激产生反应。为了合成神经酰胺，细胞质脂肪酸合成酶(FAS)蛋白复合物会从头合成辅酶A激活的FA，长度可达16个碳原子。脂肪酸延长在内质网(ER)以两碳步的方式依次进行。每个伸长循环需要四个反应：酰基链伸长、还原、脱水和另一个还原步骤。限速步骤是由3-酮酰基-CoA合成酶(哺乳动物中的七种酶家族)启动伸长[超长链脂肪酸1-7的伸长，长链脂肪酸延伸酶基因(ELOVL)1-7]，也决定了生成的酰基辅酶A的结构。ELOVL根据其碳氢链长度和不饱和度表现出对选定的酰基辅酶A底物的偏好，如ELOVL6(C16和C16:1)、ELOVL1(C18-C24)、ELOVL3(C18-C24，饱和和单不饱和)和ELOVL7(C18-C22)；以及多不饱和脂肪酸为ELOVL5(C18-C20)和ELOVL2(C20-C24)。超过24个碳原子的表皮脂肪酸的生物合成完全依赖于ELOVL4。

而神经酰胺的合成代谢途径主要包括三条(见图1)：从头合成途径、鞘磷脂水解途径和补救途径，这些途径共同参与神经酰胺的合成和代谢过程。从头合成途径是表皮中神经酰胺合成的主要机制。第一步丝氨酸和棕榈酰辅酶A在丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)催化下缩合生成3-酮基二羟鞘氨醇(3-KDS)，这也是神经酰胺合成的限速步骤，随后被NADPH依赖性3-酮二氢鞘氨醇还原酶(KDSR)还原为二氢鞘氨醇，神经酰胺合酶(CerS)家族催化酰基辅酶A与二氢鞘氨醇的连续缩合，经过N端酰化形成二氢神经酰胺，二氢神经酰胺在二氢神经酰胺去饱和酶(DES)的作用下最终生成神经酰胺。

CerS家族由6个同源基因(CerS1-6)组成。CerS的特点是对酰基辅酶A底物的长度和饱和度有不同的偏好。CerS1表现出对C18-CoA的最高偏好，而CerS5和CerS6更喜欢C16-CoA，CerS4主要能够酰化C18至C22-CoA。然而，在去垢剂存在下进行的体外活性研究还证明了C24和C26神经酰胺的合成。类似地，CerS2对C20至C26碳原子范围内的VLCacyl残基表现出广泛的亲和力。CerS3的底物特异性相当混杂，其能够额外产生含有ULC-FA和VLC-FA的能力，并且ULC-神经酰胺似乎完全由CerS3催化，CerS3的这种广泛偏好还包括在培养的人角质形成细胞和鼠表皮中描述的α和ω-羟基化FA。

神经酰胺的合成随着角质形成细胞的分化而增加，为了维持神经酰胺含量平衡，神经酰胺会在高尔基体中被进一步加工成葡萄糖神经酰胺(GlcCer)和鞘磷脂(SM)。在鞘磷脂水解途径中，鞘磷脂酶(SMase)水解鞘磷脂，生成神经酰胺和磷脂酰胆碱(PC)。补救途径则是各种鞘糖脂先经溶酶体中的葡萄糖脑苷酯酶和糖苷酶水解为葡糖苷(脂)酰鞘氨醇，进而转变为神经酰胺。缺乏将GlcCer和SM水解为神经酰胺所需的葡萄糖神经酰胺合酶(UGCG)或水解酶β-葡萄糖脑苷脂酶(GBA)和酸性鞘磷脂酶(SMPD1)，会导致皮肤屏障功能丧失。

皮肤中的神经酰胺含量主要受到相关酶在代谢过程中的调控。这些酶的活性变化可以导致神经酰胺链的长短以及含量的变化，并进一步影响皮肤的屏障功能。

2.2调控差异性神经酰胺代谢的途径分析：

目前，对于痤疮皮肤中神经酰胺的研究多集中在皮肤中脂质含量的变化，少量研究针对从头合成途径中关键基因和蛋白的表达，而对于其他合成途径的研究仍较少。Kaya等的研究显示与健康人群相比，中度/重度痤疮患者血清中C16(d18:1/16:0) 鞘磷脂水平显著升高，超长链C24CER(d18:1/24:0)显著降低。Almoughrabie等发现，在痤疮链霉菌刺激下NHEKs细胞中的ELOVL1、3、4、6表达水平升高，影响了脂肪酸的合成，改变了皮肤中脂肪酸酰基链的长度组成，含有C18:1,C18:2脂肪酸含量显著升高也说明C18高丰度。另外，DEGS1、DEGS2，以及CERS4的表达升高，但CERS3和KDSR的表达却降低。KDSR是神经酰胺从头合成途径的第二步骤的关键酶，而超长链神经酰胺的合成几乎只与CERS3有关，这也能证实痤疮皮肤中神经酰胺水平降低和超长链神经酰胺含量下降，这些结果说明痤疮链霉菌刺激调控了神经酰胺从头合成途径。然而需要考虑痤疮链霉菌短期 刺激实验结果是否受炎症反应的影响。

脂肪酸合成途径中ELOVL1-7的差异，不仅改变痤疮皮肤中脂肪酸组成，同样会影响到神经酰胺的合成，可能会改变神经酰胺种类的含量。Zhou等发现痤疮患者的FAS含量以及鞘氨醇的含量增加，可能是为了抑制5α-还原酶阻止雄性激素刺激皮脂腺分泌皮脂的能力。同时FAS平均链长显著缩短，这与长链神经酰胺的合成降低是一致的。痤疮一般持续时间较长，我们认为可能会深度影响神经酰胺的从头合成途径，目前的研究也证实痤疮皮肤中神经酰胺从头合成途径中相关酶的表达/活性存在差异，其中SPT、KDSR、DES都是该途径的关键酶，CERS家族则介导了合成的神经酰胺种类。然而我们仍需要考虑痤疮的炎症反应是否在神经酰胺合成代谢途径中存在作用，这些在痤疮皮肤中的作用机制仍需进一步研究。

3.小结

表皮脂质是构成表皮屏障的主要成分之一，它们在维持皮肤的水分平衡和防止外部刺激物进入方面起着关键作用。近年来，越来越多的科学研究表明，痤疮与神经酰胺成分的变化之间存在紧密关联。这一发现在对痤疮发病机制的认识中起到了重要的推动作用，能够使人们更好地了解痤疮中受损的表皮屏障以及其他表皮脂质在维护屏障功能中的重要作用。

参考文献：

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5.其他文献略。

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