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del(5q) MDS 是一种具有独特临床病理特征的骨髓增生异常综合征，约 20% 的患者在 4 年内进展为急性髓系白血病。来那度胺是红细胞输血依赖的 del(5q) MDS 患者的标准治疗，可使约 50% 患者获得红细胞输血脱离和完全细胞遗传学缓解。

TP53 突变见于约 20%–25% 的病例，常伴随疾病演变出现，是导致基因组不稳定和 AML 进展的主要驱动因素；来那度胺是否可能通过正选择 TP53 突变亚克隆而加速疾病进展，此前存在担忧。

SintraRev III 期临床试验旨在比较低剂量来那度胺与安慰剂在贫血但非输血依赖的 del(5q) MDS 患者中的疗效，结果显示来那度胺组 RBC 输血脱离率和细胞遗传学缓解率更高，且延长了达到输血依赖的时间。研究者进一步利用该试验，评估了早期来那度胺治疗对突变谱的影响，探讨了是否会驱动分子缓解，或导致体细胞突变的扩增和获得。

 

研究方法

SintraRev 试验：多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验，2010—2018 年在西班牙、法国、德国 22 个中心入组低危/中危-1 级 del(5q) MDS 患者。患者按 2:1 随机接受来那度胺（5 mg/d，28 天周期）或安慰剂，治疗 104 周（2 年），随后随访 2 年，并有长期随访至 2022 年 3 月。

基因组分析：对基线和治疗期间（第 12 周、每 24 周、治疗结束）的骨髓样本进行靶向 NGS 测序（65 基因和 92 基因 panel）。变异等位基因频率 ≥5% 作为候选体细胞突变，VAF <2% 视为阴性（但低水平 TP53 信号仍密切监测）。

共 51 例患者有 NGS 数据（来那度胺组 29 例基线可分析，安慰剂组 18 例）。

研究结果

基线突变谱

中位随访 60.6 个月。

基线共检出 41 个体细胞突变（来那度胺组 24 个，安慰剂组 17 个），中位突变数均为 1 个/患者（范围 0–3）。

最常见突变基因：

• SF3B1：25.5%

• TP53：21.3%

• DNMT3A：19.1%

两组间突变分布均衡，基线临床和分子特征相似。

来那度胺治疗后的克隆动态变化

 

不同基因突变在来那度胺下的行为差异

长期随访

中位随访 43.6 个月，最长达 104 个月

来那度胺组：88.2%（15/17） 患者无克隆扩增或新突变获得，长期保持分子稳定。

安慰剂组：66.7%（4/6） 稳定，33.3%（2/6） 出现克隆扩增（TP53 扩增、JAK2 新突变、MPL 扩增）。

仅 1 例来那度胺组患者（DNMT3A）在停药后出现克隆扩增（与疾病复发一致）。

来那度胺组长期分子稳定性伴随总生存改善趋势。

总结

在非输血依赖的 del(5q) MDS 患者中，低剂量来那度胺治疗 2 年可降低大多数基因的突变负荷（尤其是 TP53 和 SF3B1），且不促进预先存在克隆的扩增，也不加速 AML 进展。

对于 TP53 突变患者，来那度胺未导致不良克隆选择，AML 转化率与安慰剂组相当（20%），未出现双等位 TP53 失活可能是预后相对良好的原因。

SF3B1 突变患者早期使用来那度胺可显著延迟输血依赖和 AML 进展（即使 CyR 持续时间较短）。

DNMT3A 突变在来那度胺治疗后常稳定或升高，可能与 CHIP 相关克隆（非 del(5q) 依赖）有关，不影响来那度胺疗效。

本研究支持早期低剂量来那度胺用于非输血依赖 del(5q) MDS 患者是有效且安全的治疗策略，可延缓输血需求而不加速疾病进展。

参考文献

Hemasphere . 2026 Jun 15;10(6):e70402. doi: 10.1002/hem3.70402.

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