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编者按：第63届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间2026年5月27日至30日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

慢乙肝（CHB）临床治愈是当前肝病领域的热点与难点。近年来，临床上观察到部分慢乙肝患者在合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）后出现自发HBsAg清除，但其机制尚不明确。重庆医科大学附属第二医院任红教授团队在EASL 2026大会摘要发表了一项研究，结果显示：在CHB合并MASLD小鼠模型中，MASLD通过上调Lcn2诱导肝细胞铁死亡并激活肝内巨噬细胞，从而加速HBsAg清除。

研究方法

通过尾静脉注射rAAV8-1.3HBV建立慢性HBV感染C57BL/6J小鼠模型，随后分别给予蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD）或胆碱缺乏、L-氨基酸定义的高脂饮食（CDAHFD），以建立CHB合并MASLD小鼠模型。通过对肝组织进行bulk RNA-seq，对肝细胞及免疫细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）以探究机制。体外实验中，利用过表达脂质运载蛋白-2（Lcn2）或诱导铁死亡的肝细胞来源的条件培养基与巨噬细胞共培养，模拟细胞间相互作用。

研究结果

在CHB合并MASLD共病组中，两种小鼠模型的血清HBsAg水平均较基线显著下降。肝细胞scRNA-seq显示，共病组中HBV mRNA阳性细胞显著减少。Bulk RNA-seq显示肝细胞铁死亡通路显著上调，同时检测到肝细胞铁过载、脂质过氧化产物丙二醛含量升高，进一步证实铁死亡发生。使用铁死亡抑制剂Liproxstatin-1处理后，小鼠血清HBsAg水平升高。

通过scRNA-seq分析肝内免疫细胞以评估肝细胞铁死亡是否触发免疫应答，结果发现巨噬细胞显著激活。体外实验表明，该激活特征表现为M1标志物上调，且TLR4/NF-κB/IRF3轴关键蛋白发生磷酸化和核转位。使用Gacl3清除巨噬细胞后，小鼠血清HBsAg水平升高。值得注意的是，Liproxstatin-1处理也能减轻巨噬细胞激活。最后，还发现MASLD中关键代谢基因Lcn2显著上调。抑制Lcn2可显著减轻肝细胞铁死亡并减少巨噬细胞浸润，导致血清HBsAg水平显著回升。

研究结论

MASLD可通过上调Lcn2诱导肝细胞铁死亡并激活肝内巨噬细胞，从而加速HBsAg清除。该发现为MASLD与HBV的相互作用提供了新见解。

肝霖君有话说

本研究从CHB合并MASLD小鼠模型中发现，MASLD通过上调关键代谢基因Lcn2诱导肝细胞铁死亡，并伴随肝内巨噬细胞激活。体外实验进一步表明，肝细胞铁死亡可能通过激活TLR4/NF-κB/IRF3信号轴，促进M1型巨噬细胞极化，最终由活化的巨噬细胞介导HBsAg清除。这一发现可能解释了合并MASLD的慢乙肝患者自发HBsAg清除率更高的潜在机制，先前一项台湾研究表明合并MASLD可能提高未治疗慢乙肝患者的HBV DNA转阴率和HBsAg清除率。CHB和MASLD之间的抗病毒与代谢调控并非单向促进或抑制关系，而是存在复杂的交互调控网络，其作用机制仍有待更多研究阐明。

参考文献：

Han Y, Tang J, Chen ZW, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease induces hepatocellular ferroptosis and activates intrahepatic macrophages by upregulating lipocalin-2 to accelerate the clearance of Hepatitis B surface antigen [J]. EASL2026, Abstracts (OS-078).

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