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慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是美国成人中最常见的白血病。在过去的20年中，生物学见解和治疗选择的进步显著改善了 CLL 患者的结局，治疗范例已从化学免疫治疗转变为靶向药物，如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、抗 CD20 单克隆抗体、CAR–T等。

《Mayo Clinic Proceedings》（梅奥诊所学报）近日发表共识指南，总结了梅奥诊所对 CLL 患者的诊断、危险分层和管理策略，包括 CLL Richter 转化患者。

引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是美国最常见的成人白血病，预计 2026 年将有约 24000 例新诊断病例。由于过去二十年间治疗和支持性护理的巨大进步，CLL 已成为一种高患病率的疾病，目前全美国约有 220000 人受其影响。大多数患者在早期阶段被诊断，最初不需要治疗，但高达一半的患者最终会出现疾病进展，需要治疗。对 CLL 生物学理解的进步以及高效靶向治疗的发展，已从根本上改变了疾病结局。新诊断患者的中位生存期现已超过 10 年，在部分研究中，预期寿命接近普通人群。

本指南介绍了梅奥诊所关于CLL的诊断、风险分层和管理策略，强调了基于当前证据和临床经验的实用策略。本文还提供了简洁的建议，并参考补充表 1对每项建议的证据进行分级。

诊断

通过外周血流式细胞术分析可确诊 CLL，其显示存在绝对克隆性 B 细胞计数 ≥ 5 × 10⁹/L，并具有以下免疫表型：CD5、CD20（弱阳性）、CD19、CD23 和弱表达的表面免疫球蛋白轻链。如果克隆性 B 细胞计数低于 5 × 10⁹/L，则诊断取决于相关的临床特征：无器官肿大、淋巴结病变或血细胞减少时，诊断为单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症（MBL）；当血细胞减少由显著的骨髓浸润引起时，诊断为 CLL；当存在器官肿大或淋巴结病变但无归因于骨髓受累的血细胞减少时，则考虑为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。建议进行淋巴结活检（空心针或切除活检，而非细针穿刺）以确诊 SLL。部分病例可能存在非典型免疫表型；在这种情况下，必须通过额外的细胞遗传学检测排除其他低级别非霍奇金淋巴瘤。

单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症可分为低计数 MBL（克隆性 B 细胞计数 < 0.5 × 10⁹/L）和高计数 MBL（克隆性 B 细胞计数 0.5 至 4.9 × 10⁹/L）（图 1A）。根据一项在梅奥诊所进行的、使用 8 色流式细胞术对超过 10000 名 40 岁及以上成人进行的大型筛查研究，约 17% 的个体发现存在 MBL（约 1% 为高计数 MBL）。

图1.早期慢性淋巴细胞白血病(CLL)和高计数单克隆 B细胞淋巴细胞增多症(MBL)患者的诊断和管理方法。A，基于克隆 B细胞计数的 MBL分类。B、高计数 MBL个体的初步评价。C、建议对高计数 CLL型 MBL和不适合治疗的早期 CLL患者进行随访

单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症也可分为 3 种亚型：CLL 样表型（具有典型的 CLL 免疫表型）；非典型 CLL 免疫表型（CD5⁺ 伴 CD23⁻ 或 CD20[强阳性] 或表面轻链[强阳性]）；以及非 CLL 表型（CD5⁻）。患有非 CLL 表型 MBL 的患者应进行全面的检查，以排除潜在的非霍奇金淋巴瘤，包括影像学检查和骨髓或组织活检（图 1B）。若淋巴结活检标本中偶然发现具有 CLL 免疫表型的克隆性 B 细胞群，淋巴结 < 1.5 cm、淋巴结结构保存且血细胞计数正常，则称为结节性 MBL。

建议

• 对于 CLL 的诊断，所有患者都应进行外周血流式细胞术检测，检测组合中至少应包括以下标志物：CD5、CD19、CD20、CD23 以及 κ 和 λ 免疫球蛋白轻链（3类证据, A级推荐）。

• 流式细胞术报告应明确给出绝对克隆性 B 细胞计数，以便准确区分 CLL 与 MBL（3 类证据，A 级推荐）。

• 对于主要表现为淋巴结病变的患者，建议进行切除活检（首选）或空心针活检以确诊 SLL（3 类证据，A 级推荐）。

初诊时的风险分层

大多数 CLL 患者在早期无症状阶段被诊断。无论治疗方法如何演变，至首次 CLL 导向治疗的时间都是一个关键的研究终点，因为该终点根本上受恶性 B 细胞克隆的固有生物学特性影响。在过去的 50 年里，人们对初诊时的预后判断进行了大量研究，包括 Rai 和 Binet 分期系统、常规实验室检测、分子特征以及更新的检测方法，如二代 DNA 测序和 CpG 刺激的核型分析。由于这些检测中的许多在相关结局方面产生不一致的结果，因此开发了一个复合工具，即CLL 国际预后指数（CLL-IPI），用于预测新诊断 CLL 患者的至首次治疗时间。CLL-IPI 包括以下 5 个变量：年龄、Rai 分期、血清 β₂-微球蛋白、IGHV 突变状态和 TP53 异常（通过荧光原位杂交[FISH]检测 del17p 或通过测序检测 TP53 突变）。计算 CLL-IPI 评分的方法（图 2A）以及在梅奥诊所就诊的新诊断 CLL 患者（n=1913）相应的 5 年和 10 年需要治疗的风险见图 2B、C。对于高计数 MBL 患者，疾病进展为需要治疗的 CLL 的风险约为每年 1% 至 2%；根据 CLL-IPI 评分的估计值如图 2C 所示。最近的数据也显示了复杂核型在预测至首次治疗时间方面的重要性。在接受 CpG 刺激的核型分析治疗的 5479 名患者中，与无复杂核型的患者相比，具有高复杂性核型（定义为 ≥ 5 种异常）或复杂核型（定义为 ≥ 3 种异常）的患者至首次 CLL 导向治疗的时间更短。

图 2. 慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）与至首次治疗时间。

A, CLL-IPI 风险评分的计算。

B, 梅奥诊所新诊断 CLL 患者（n=1913）的至首次 CLL 导向治疗时间。

C, 新诊断 CLL 和高计数单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症（MBL）患者需要 CLL 导向治疗的 5 年和 10 年风险。

在过去的 30 年里，进行了许多试验来评估早期干预对无症状 CLL 的影响。尽管这些试验发现早期治疗可延缓疾病进展为有症状，但并未能改善总生存期。因此，在精心进行的临床试验之外，无论 CLL-IPI 风险评分如何，都应向患者提供积极监测或“观察等待”。本指南继续遵循 2018 年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）指南（补充表 2）来确定何时需要进行 CLL 治疗。对于不符合治疗指征的高计数 MBL 和早期 CLL 患者，建议的随访计划如图 1C 所示。低计数 MBL 患者不需要血液科医生进行常规随访，因为需要 CLL 治疗的疾病进展风险极低。

建议

• 在诊断 CLL 时，所有患者均应按照 CLL-IPI 进行风险分层。 5 个变量包括年龄、Rai 分期、IGHV 突变状态、血清 β₂-微球蛋白和 TP53 异常状态（通过 FISH 检测 del17p 和通过二代测序[NGS]检测 TP53 突变；3 类证据，B 级推荐）。

• 诊断时应考虑进行外周血 CpG 刺激的核型分析，因其可提供预后信息（3 类证据，C 级推荐）。

• 本指南继续遵循 2018 年 iwCLL 指南启动 CLL 特异性治疗（3 类证据，B 级推荐）。

• 不符合 2018 年 iwCLL 标准启动治疗的患者应采用“观察等待”方法（积极监测）进行管理，随访节奏基于诊断时的 CLL-IPI 评分（4 类证据，B 级推荐）。

初始治疗

在过去十年中，一线 CLL 的管理发生了范式转变。多项试验报告了在 CLL 初始治疗中，与化疗和化学免疫治疗相比，共价 BTK抑制剂 (cBTKi)（包括伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼）和BCL-2抑制剂 (BCL2i)（如维奈克拉）的疗效和安全性更优。这些治疗似乎对老年（≥80岁）CLL成人也有益。鉴于与第二代cBTKi（如泽布替尼和阿可替尼）相比，伊布替尼的毒性增加，作者通常禁止在任何情况下使用伊布替尼，但在此引用了含伊布替尼的试验来背景化证据基础。最近的数据表明，接受基于单药连续伊布替尼和固定持续时间伊布替尼方案（与抗 CD20 单克隆抗体或维奈克拉联用）的患者的生存期与年龄和性别匹配的一般人群的结局相当，反映了这些一线 CLL 治疗方法的巨大进展。

当前一线治疗的选择可归纳为 4 大类：基于连续 cBTKi 的治疗（联合或不联合奥妥珠单抗）；BCL2i-奥妥珠单抗（例如维奈克拉-奥妥珠单抗）的固定疗程治疗；cBTKi 和 BCL2i（例如伊布替尼-维奈克拉或阿可替尼-维奈克拉）联合的固定疗程治疗（联合或不联合奥妥珠单抗）；以及可测量残留病（MRD）指导下的 cBTKi 和 BCL2i（例如伊布替尼-维奈克拉）治疗。在 CLL 的一线治疗中，尚无头对头试验比较这 4 种策略，因此患者偏好、个体治疗的毒性、合并用药和合并症在选择初始治疗中起着重要作用。过去十年主要 3 期临床试验的疗效交叉试验比较见补充表 3。

尽管基于连续 cBTKi 的治疗可延长既往未经治疗的 CLL 患者的无进展生存期（PFS）（RESONATE-2 试验中伊布替尼的中位 PFS 为 9 年；del17p 患者被排除在外），但长期连续使用 cBTKi 与累积毒性和耐药性发展相关。因此，作者建议将此方法保留给希望避免或有 BCL2i 方案禁忌症的患者，并特别推荐用于携带 TP53 异常的患者。对于携带 TP53 异常的患者，连续 cBTKi 治疗具有优异的疗效（伊布替尼的中位 PFS 为 6.5 年；阿可替尼的 6 年 PFS 为 52%，泽布替尼的 5 年 PFS 为 72%）。在 CLL14 试验的维奈克拉-奥妥珠单抗组中，以下因素与较短的 PFS 独立相关：TP53 异常、IGHV 基因未突变状态和巨大淋巴结肿大（定义为淋巴结 ≥ 5 cm）。在不存在 TP53 异常的情况下，尤其是在 IGHV 基因突变的患者中，建议使用固定疗程的维奈克拉-奥妥珠单抗。对于有巨大淋巴结肿大的患者，作者通常优选在治疗方案中包含 cBTKi，例如单药连续 cBTKi 或固定疗程的阿可替尼-维奈克拉治疗。CLL17 试验发现，维奈克拉-奥妥珠单抗（3 年 PFS，81.1%）和伊布替尼-维奈克拉（3 年 PFS，79.4%）的固定疗程治疗均非劣于连续伊布替尼治疗（3 年 PFS，81%）。鉴于关于 MRD 指导治疗方法的耐药模式的可用数据有限，并且缺乏支持将阿可替尼或泽布替尼与 BCL2i 联合治疗用于此方法的数据，目前不建议在常规实践中采用 MRD 指导的治疗方法。

有几项试验比较了一线 CLL 治疗中的三药联合方案（cBTKi + 维奈克拉 +奥妥珠单抗）与双药联合方案（cBTKi +维奈克拉或 cBTKi +奥妥珠单抗）。在 AMPLIFY 研究中，与阿可替尼-维奈克拉相比，阿可替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗与更长的 PFS 相关（3 年 PFS 分别为 83.1% 和 76.5%）；然而三药方案治疗毒性更大，导致过多的死亡，特别是感染性并发症（包括 COVID-19 感染）。比较伊布替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗与伊布替尼-奥妥珠单抗在老年（≥ 65 岁）CLL 成人患者中的 Alliance A041702 试验的中期分析发现，三药组的总生存期较差。CLL13 研究的最新数据显示，与维奈克拉-奥妥珠单抗相比，伊布替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗一线治疗CLL可显著改善 PFS（5 年 PFS 分别为 81.3% 和 69.8%），其中大部分改善来自于 IGHV 基因未突变的患者。尽管三药方案尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线 CLL 治疗，但阿可替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗联合方案被列为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中的一个选项，建议在仔细讨论该策略的风险和获益后，对 IGHV 基因未突变且年龄小于 65 岁的患者考虑使用该方案。

尽管本文目前不建议在一线治疗中使用 MRD 指导的方法来调整治疗持续时间，但作者常规在固定疗程治疗结束时通过灵敏的流式细胞术检测（Adaptive 公司的 clonoseq 也是另一种选择）获取外周血 MRD。包括荟萃分析在内的几项研究报告称，靶向治疗结束时的 MRD 可以为 PFS 和总生存期（OS）提供强有力的预后信息。作者使用 1×10⁻⁴ 的阈值来定义 MRD 检测的 cutoff 值，如 2018 年 iwCLL 标准所推荐，但新的数据表明更深的缓解可能与更好的结局相关。作者的一线 CLL 治疗方法如图 3 所示。

图3. 新诊断慢性淋巴细胞白血病（CLL）的管理。

建议

• 所有患者在开始治疗前都应进行分期（包括骨髓穿刺和活检[特别是对于血细胞减少患者，以确认这些是由骨髓浸润引起]以及颈部、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描）、FISH 检测、TP53 突变检测和 IGHV 突变检测（3 类证据，B 级推荐）。

• 有 TP53 异常证据（通过 FISH 检测 del17p 或通过 NGS 检测 TP53 突变）的患者应优先接受连续单药 cBTKi（阿可替尼或泽布替尼）治疗（1 类证据，A 级推荐）。

• 对于无 TP53 异常的患者，推荐使用维奈克拉-奥妥珠单抗或阿可替尼-维奈克拉进行固定疗程治疗。治疗方案的选择取决于患者偏好、个体治疗的不良反应特征、合并用药和合并症（1 类证据，A 级推荐）。

• 对于携带未突变 IGHV 基因的年轻（<65 岁）患者，在仔细讨论风险和获益后，可考虑使用阿可替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗三药方案（1 类证据，A 级推荐）。

• 建议在有巨大（≥ 5 cm）病变的患者中使用包含 cBTKi 的方案（3 类证据，B 级推荐）。

• 对于活动性自身免疫性血细胞减少症（自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜）患者或需要快速疾病缓解（例如，淋巴结病威胁器官功能、合并冷球蛋白血症、结外受累、肾小球肾炎）的患者，建议在 cBTKi 基础上加用奥妥珠单抗（3 类证据，B 级推荐）。

• 建议在一线 CLL 固定疗程治疗后，通过灵敏的流式细胞术或 cloneSEQ 检测外周血 MRD，以确定残留病灶。这些结果可为 PFS 和OS提供强有力的预后信息（1 类证据，A 级推荐）。

后续治疗

后续治疗的指征与一线治疗相同（补充表 2）；不应仅因无症状性进展而开始新的治疗。补充表 4 提供了对于处于主动监测中的患者以及需要 CLL 导向治疗的患者的检测建议。

后续治疗的选择取决于先前治疗的类型和及其缓解持久性（当给予固定疗程治疗时），以及一线治疗考虑中详述的患者特异性因素（合并症、合并用药）。建议在复发时评估获得性不良分子和细胞遗传学标志物，包括通过 FISH 检测 del17p、通过 NGS 检测 TP53 突变以及 CpG 刺激的核型。对于任何出现疾病进展的患者，考虑 CLL 的 Richter 转化非常重要（见后续章节）。图 4 显示了作者管理复发 CLL 患者的策略。

图4. 复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）的管理。

过去未接受过靶向药物治疗的患者应接受连续 cBTKi（如泽布替尼或阿可替尼）或固定疗程的维奈克拉（2 年）联合抗 CD20 单克隆抗体（作者倾向于使用奥妥珠单抗，从 CLL13 试验结果中推断，该试验发现维奈克拉-奥妥珠单抗与维奈克拉-利妥昔单抗相比具有更优的 PFS）。

对于因毒性而停用先前 cBTKi 治疗的患者，通常可以通过替代的、第二代 BTKi（阿可替尼 或泽布替尼）获得临床获益和改善的耐受性。在换用替代的 cBTKi 之前，重要的是确保患者仍然符合治疗指征；大多数患者在因毒性停用 cBTKi 后可能数年不需要治疗，特别是如果先前 cBTKi 的持续时间超过 2 年。匹妥布替尼也已获 FDA 批准用于既往接受过 cBTKi 治疗的患者，并在既往对 cBTKi 不耐受的患者中显示出耐受性。对于在接受 cBTKi 治疗期间出现疾病进展的患者，建议继续治疗，直到患者符合 2018 年 iwCLL 标准的治疗指征才更换治疗。根据经验，尽管进展缓慢，患者仍可继续获得临床获益，并且 cBTKi 治疗可在发现无症状进展后继续使用超过 1 年。

同时，对 BTKi 治疗中出现疾病进展的模式进行分类也很重要；与仅表现为淋巴细胞增多的患者相比，出现基于淋巴结的进展的患者预后更差。尽管目前不太可能改变管理，但建议进行 NGS 检测以确定可能导致 cBTKi 耐药的 BTK 或 PLCG2 突变。对于基于淋巴结的疾病进展患者，应进行空心针活检并对淋巴结组织进行 NGS 检测。对于在接受 cBTKi 治疗期间出现疾病进展的患者，含 BCL2i 的治疗和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（ncBTKi）都是合理的治疗选择。

与 BTKi 不耐受患者相比，在 BTKi 耐药情况下，使用维奈克拉联合或不联合抗 CD20 单克隆抗体治疗复发 CLL 患者的缓解期较短（中位 PFS 约 2-3 年 vs > 6 年）。建议重叠进行 cBTKi 治疗，直至维奈克拉达到治疗剂量，以预防 BTKi 停药反跳。另一种选择是考虑匹妥布替尼（ncBTKi），其已显示出约 14 个月的中位 PFS。

对于在有限期 BCL2i 治疗后出现疾病进展的患者，可以再次使用 BCL2i 治疗，特别是如果其初始缓解持续了 12 到 24 个月。该方案具有高缓解率（约 75%），并且固定疗程 BCL2i 再治疗也可能是可行的。与大多数接受 BTKi 治疗的患者中驱动疾病耐药的 B 细胞受体通路突变不同，BCL2i 治疗后疾病耐药的机制是异质性的。尽管在接受 BCL2i 治疗后复发的患者中可以通过 NGS 检测到 BCL2 基因突变（如 G101V），但其他疾病耐药机制（例如，MCL1 扩增或 BCL-XL 过表达等）目前在临床上尚无法确定。对于在接受 BCL2i 治疗期间出现疾病进展的患者（且对 cBTKi 和 ncBTKi 未经治或至少不耐药），应使用 cBTKi 或 ncBTKi 治疗。

对 cBTKi 和 BCL2i 均出现疾病进展的患者（双重耐药 CLL），有两种 FDA 批准的治疗选择：匹妥布替尼（ ncBTKi），中位 PFS 为 17 个月；以及 lisocabtagene maraleucel（CD19 CAR-T 细胞疗法），完全缓解（CR）率为 18%，中位 PFS 为 11.9 个月。建议在单采前和 CAR-T 输注后至少 90 天内继续使用 BTKi。一项将伊布替尼与 CAR-T 联合使用的前瞻性研究报告，在复发 CLL 患者中，CR 率（研究者评估）为 45%，中位 PFS 为 31 个月。建议对于双重耐药CLL 患者，应尽早转诊至细胞治疗专家；CAR-T 没有特定的年龄 cutoff 值。值得注意的是，CAR-T 可以在这些患者的一个亚组中实现持久的长期缓解，特别是在达到 CR 时。艾可瑞妥单抗（靶向 CD3/CD20 的双特异性抗体）治疗复发或难治性 CLL 患者可达到40%的CR 率，中位 PFS 为 12.8 个月。

使用 BTK 降解剂（如 bexobrutide 和 BGB-16673）在该高危组中也显示出令人印象深刻的反应（总缓解率[ORR]，60%；来自 BGB-16673 的最新数据显示 12 个月 PFS 为 72%）。最后，对于一部分符合条件的、高危复发疾病患者，若三线靶向治疗获得缓解，异基因干细胞移植仍可作为选择。

建议

• 所有在一线治疗后出现疾病进展的患者，只有在符合 2018 年 iwCLL 治疗启动标准时，才应接受治疗（4 类证据，B 级推荐）。

• 所有患者在开始第二线及后续治疗前，都应进行分期（包括骨髓穿刺和活检以及胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描）、重复 FISH、核型和 TP53 突变检测（4 类证据，B 级推荐）。

• 对于在接受 cBTKi 治疗期间出现疾病进展的患者（对 BCL2i 未暴露），建议进行 NGS 检测以评估 BTK 和 PLCG2 突变（如果疾病进展主要是淋巴结性的，可考虑对淋巴结组织进行检测）。可根据患者偏好、合并症、合并用药和个体治疗的不良反应特征，考虑使用连续匹妥布替尼或维奈克拉-奥妥珠单抗（固定疗程）进行治疗（2 类证据，A 级推荐）。

• 对于在固定疗程基于 BCL2i 的治疗后出现疾病进展的患者，如果治疗完成后已超过 1 到 2 年，建议重复相同的方案；否则，应使用连续 cBTKi 或 ncBTKi（2 类证据，A 级推荐）。

• 对于双重耐药 CLL（对 cBTKi 和 BCL2i 均难治或复发）患者，建议使用匹妥布替尼（如果之前未使用），随后使用 lisocabtagene maraleucel（1 类证据，A 级推荐）。

• 对于高危复发 CLL 患者（定义为已接受过包括 BTKi 和 BCL2i 方案在内的 2 线既往治疗），建议在接受三线治疗期间评估细胞治疗（CAR-T 或异基因干细胞移植）的可能性（3 类证据，B 级推荐）。

CLL 的 Richter 转化

大约 2% 至 10% 的 CLL 患者可能发生侵袭性淋巴瘤——通常为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）；被定义为 Richter 转化（RT）。出现快速进展、不一致的淋巴结病并伴有 B 症状或血清乳酸脱氢酶浓度非常高的患者，应进行 ¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），以确定是否存在高 FDG 摄取的淋巴结。在靶向治疗时代，大多数研究支持使用最大标准化摄取值 5 或更高的 cutoff 值来决定应活检哪个淋巴结。虽然首选切除淋巴结活检，但根据活检部位的可及性，空心针活检也是可以接受的。作者还进行骨髓活检以评估是否存在 DLBCL 或 CLL，并对高危患者评估中枢神经系统淋巴瘤。对新诊断 RT 患者的首选检查流程见补充表 5。特别重要的是确定 DLBCL 与潜在 CLL 之间的克隆相关性，可以通过多种技术完成，如补充表 6 所示。

克隆无关的 DLBCL（约占 RT 的 10% 至 20%）患者应作为de novo DLBCL 治疗。对于具有克隆相关 DLBCL 或克隆关系状态未知且适合接受化疗的患者，建议使用利妥昔单抗-CHOP（R-CHOP）方案进行标准治疗。通常来说，可根据最近一次的靶向药物暴露情况，将靶向药物与化疗骨架联合使用（例如，对于在接受 cBTKi 治疗期间出现疾病进展的患者，使用 R-CHOP 联合维奈克拉）。最近的数据显示，R-CHOP 联合维奈克拉治疗 RT 患者（n=42）的 ORR 为 71%，CR 为 52%，中位 PFS 为 16.2 个月。对于活化 B 细胞样（或非生发中心 B 细胞样）DLBCL 患者，尤其可以考虑使用维泊妥珠单抗-利妥昔单抗-CHP（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）方案治疗。对于不适合接受化疗的患者，可以考虑基于免疫检查点抑制剂的治疗（使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或阿替利珠单抗）联合 cBTKi 或维奈克拉。在一项使用泽布替尼和替雷利珠单抗治疗 RT 患者的研究中（48 名可评估患者中有 38 名接受了一线 RT 治疗），ORR 为 53%，CR 为 19%，中位 PFS 为 10 个月。在 MOLTO 研究中，阿替利珠单抗、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗 28 名患者（均为维奈克拉初治），ORR 为 68%，CR 为 29%，12 个月 PFS 为 43%。BRUIN 研究的最新数据显示，在 82 名单药匹妥布替尼治疗的 RT 患者中，ORR 为 51%，CR 为 13%，中位 PFS 为 3 个月。匹妥布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的联合方案目前正在 RT 患者中进行测试（NCT05536349）。使用艾可瑞妥单抗治疗 42 名 RT 患者的早期数据显示 ORR 为 53%，CR 为 42%，中位 PFS 为 3 个月。最后，许多报告表明，使用 CAR-T 可能使部分患者获得持续缓解。最终，只有异基因干细胞移植被认为是针对这些患者的治愈性方法，应在达到缓解且适合该治疗的患者中进行（图 5C）。

图5.慢性淋巴细胞白血病 Richter转化(RT）的管理

CLL 的霍奇金淋巴瘤转化是一种罕见事件，患者应作为de novo霍奇金淋巴瘤接受基于 AVD（多柔比星、长春碱、达卡巴嗪）方案的治疗。患有 1 型霍奇金淋巴瘤转化的 CLL 患者（定义为 Reed-Sternberg 细胞与 CLL 混合，缺乏典型的炎性浸润）也能从霍奇金淋巴瘤定向治疗中获益。

建议

• 疑似 CLL 发生 RT 的患者，应对 PET 扫描上 FDG 摄取最高的区域进行切除淋巴结活检（如果淋巴结无法切除，空心针活检也是可接受的）（3 类证据，B 级推荐）。

• 克隆无关性 RT 患者应作为de novo DLBCL 进行治疗（3 类证据，B 级推荐）。

• 对于适合化疗的克隆相关或克隆关系未知的 CLL 相关 RT 患者，应使用 R-CHOP 或 pola-R-CHP 联合一种新药（维奈克拉或 cBTKi，取决于最近一次的靶向药物暴露情况）进行治疗。不适合接受化疗的患者可接受抗 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）联合 cBTKi；抗 PD-L1 抑制剂（如 阿替利珠单抗）、维奈克拉和奥妥珠单抗 联合方案；或 ncBTKi（如匹妥布替尼）联合维奈克拉和奥妥珠单抗进行治疗（3 类证据，B 级推荐）。

• 所有 CLL RT 患者都应考虑通过 CAR-T 或异基因干细胞移植进行巩固性细胞治疗，具体取决于年龄、体能状态和供者可用性（3 类证据，B 级推荐）。

• CLL 霍奇金淋巴瘤转化患者应接受标准的霍奇金淋巴瘤导向治疗，如纳武利尤单抗-AVD（3 类证据，B 级推荐）。

CLL 中的自身免疫并发症和支持治疗

大约 5% 至 10% 的 CLL 患者可观察到自身免疫性溶血性贫血（AIHA），诊断 AIHA 需要排除贫血的其他原因，如骨髓衰竭、脾功能亢进、维生素或铁缺乏、炎症性贫血和肾功能不全。关键诊断标准包括血红蛋白水平低于 11 g/dL（将血红蛋白值转换为 g/L，需乘以 10）、至少一项溶血的实验室指标阳性以及直接抗球蛋白试验阳性。AIHA 的初始治疗取决于血红蛋白水平和症状，以解决急性贫血。对于温抗体型 AIHA，推荐使用泼尼松和利妥昔单抗，对于溶血迅速的患者，可选择静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。对于冷抗体型 AIHA，通常使用利妥昔单抗，严重病例可加用 C1 抑制剂 suintilimab。在初次诊断 AIHA 时对 CLL 进行全面分期很重要；对于有显著疾病负荷的患者，可能需要同时进行 CLL 导向治疗以达到最佳缓解（遵循一线治疗流程）。AIHA 的复发率在一年内为 30% 至 50%；后续治疗应根据 2018 年 iwCLL 指南同时针对 AIHA 和潜在的 CLL。

纯红细胞再生障碍的特点为正细胞正色素性贫血、绝对网织红细胞减少和骨髓中红系前体细胞显著减少。对于细小病毒 B19 引起的纯红细胞再生障碍，首选 IVIG 治疗。对于细小病毒 B19 阴性患者，可使用皮质类固醇、利妥昔单抗和环孢素；这些药物之间尚无比较性研究。免疫性血小板减少症发生在 2% 至 5% 的 CLL/SLL 患者中，其特征为血小板迅速下降，但无明显骨髓浸润。治疗包括地塞米松、泼尼松、IVIG、血小板生成素类似物以及针对严重出血的血小板输注。

对 CLL 患者的全面管理还包括关注潜在的免疫抑制相关并发症。由于皮肤恶性肿瘤风险增加，所有 CLL 患者应每年由合格的专业人员进行全身皮肤检查，并采取充分的防晒措施。此外，鉴于非血液系统恶性肿瘤的风险增加，所有患者还应按照既定指南进行适龄的癌症筛查。最后，考虑到感染风险增加，患者应根据美国疾病控制与预防中心的免疫受损宿主方案接种疫苗 (https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/imz-schedules/adult-medical-condition.html)。类似的支持治疗建议也适用于高计数 MBL 和低计数 MBL 患者。对于伴有低丙种球蛋白血症的复发性（6 个月内 ≥ 1 次严重感染）患者，建议考虑 IVIG 治疗。

建议

• 所有在无明显 CLL 疾病负荷情况下出现贫血的患者，应进行适当的检查以排除铁和其他营养素缺乏，并评估溶血性贫血和纯红细胞再生障碍。建议通过标准方法针对潜在的自身免疫性并发症进行治疗，仅在复发或初诊时具有显著 CLL 疾病负荷的患者中进行 CLL 导向治疗（3 类证据，B 级推荐）。

• 鉴于 CLL 中非血液系统恶性肿瘤的发生率增加，所有患者应进行适龄的癌症筛查（3 类证据，A 级推荐）。

• 所有患者还应每年进行一次全身皮肤检查，因为 CLL 患者患黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险增加（3 类证据，A 级推荐）。

• 所有患者应接种适当的疫苗以降低感染风险，并遵循美国疾病控制与预防中心对免疫受损个体的建议（3 类证据，B 级推荐）。

总结

近年来CLL 的诊断和管理取得了显著进展，有了明确区分 CLL、MBL 和 SLL 的定义，以及在初诊时标准化使用流式细胞术、细胞遗传学和分子检测。通过 CLL-IPI 和复杂核型检测进行诊断时的预后判断有助于指导监测并为患者咨询提供信息，尽管根据 iwCLL 2018 标准，早期疾病的标准方法仍然是积极监测。治疗格局已被靶向药物所改变，cBTKi、BCL2i 和抗 CD20 单克隆抗体已取代化学免疫治疗成为一线治疗的基石。治疗决策越来越个体化，以 TP53 异常、IGHV 突变状态、疾病负荷、合并症和患者偏好为指导。在复发或难治性疾病情况下，cBTKi、BCL2i 和更新的 ncBTKi 以及 CAR-T 等细胞疗法的序贯应用，改善了高危和多次复发 CLL 的结局。支持治疗（包括自身免疫并发症的管理、感染预防和继发性癌症筛查）对于优化长期结局仍然是不可或缺的。总之，这些进展使作者能够提出这些梅奥诊所共识指南，反映了对 CLL 患者进行风险适应性和以患者为中心的管理方法。

参考文献

Chronic Lymphocytic Leukemia Small Lymphocytic Lymphoma：Mayo Clinic Systematic Management and Risk-Adapted Therapy for Lymphoid Malignancies (lySMART) Consensus Guidelines 2026

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