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Menin抑制剂通过靶向menin-KMT2A相互作用这一关键生物学机制，并破坏KMT2A/KMT2A融合复合物与染色质的结合，从而阻止核心白血病发生程序（HOXA9/MEIS1）的转录激活，来发挥对KMT2A重排（KMT2A-r）和核磷蛋白1突变（NPM1突变）白血病的治疗作用。从1991年MLL1（KMT2A）基因的克隆和鉴定，到2005年首次发现menin在白血病中的作用，再到2012年首个menin小分子抑制剂的开发，以及2019年首次人体临床试验的启动，这一系列引人注目的发现，最终促成了美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年批准首个menin抑制剂（revumenib）用于治疗复发或难治性（R/R）KMT2A-r急性白血病，并标志着分子靶向治疗快速临床转化的一项重大科学成就。随后，menin抑制剂revumenib和zifitomenib于2025年获得FDA批准用于R/R NPM1突变急性髓系白血病（AML），并且至少有其他5种menin抑制剂正在针对白血病进行临床开发。

《Blood Neoplasia》近日发表综述，回顾了截至2025年menin抑制剂的发现、临床前及临床开发、安全性和有效性，包括单药数据以及因单药缓解持续时间不足而开发的联合方案，包括联合强化化疗和非强化（基于维奈克拉）方案，以及靶向疗法和新型分化疗法。

引言

靶向menin-KMT2A（MLL1）相互作用的小分子抑制剂（以下简称menin抑制剂，MENi）已在急性白血病患者的临床研究中取得成功，为AML和ALL患者带来了一种新颖有效的疗法，引起了广泛关注和热情。在Grembecka和Cierpicki实验室发现并临床前评估了首个MENi之后，两种MENi也于2019年进入临床研究，即zifitomenib（由Kura Oncology与Grembecka和Cierpicki团队共同开发）和revumenib（由Syndax Pharmaceuticals开发），用于治疗伴有KMT2A重排（KMT2A-r）或核磷蛋白1突变（NPM1突变）的难治性或复发性（R/R）AML。2024年，revumenib获得FDA批准用于治疗KMT2A-r白血病，而2025年，revumenib和zifitomenib均获批用于NPM1突变白血病。近年来还有多种源自revumenib或zifitomenib骨架的其他MENi已进入临床研究，但处于临床评估的更早期阶段。

在此，作者回顾了MENi的发现和开发过程、其作为单药及与其他药物联合的临床进展、已知的耐药机制，并就其对白血病患者的治疗潜力提出观点。

Menin-KMT2A相互作用作为白血病治疗靶点

揭示menin在白血病中重要性的首批研究来自二十年前，当时Yokoyama等人和Hess等人发现menin是KMT2A-r白血病中KMT2A融合蛋白的关键致癌辅因子。KMT2A的染色体易位导致超过100种不同的KMT2A融合蛋白表达，可见于AML和ALL患者，约占成人急性白血病的5%-10%和婴儿急性白血病的约70%，导致临床结局不良（5年无事件生存率约35%）。Menin是一种支架蛋白，能与KMT2A和KMT2A融合蛋白的N末端结合，并将KMT2A/KMT2A融合复合物招募至靶基因（图1A）。menin-KMT2A相互作用驱动了对白血病发生至关重要的关键靶基因的激活，包括HOXA9和MEIS1，这两者在KMT2A-r白血病中均高度上调。对menin-KMT2A相互作用的遗传破坏导致Hoxa和Meis1基因下调，诱导KMT2A-r白血病细胞生长停滞和分化，并在小鼠模型中阻止了白血病的发展（图1E）。这些发现为menin作为KMT2A-r白血病治疗靶点提供了有力的验证。

图1. Menin作为白血病治疗靶点。（A-D）Menin是KMT2A（A）、NPM1突变（B）、NUP98（C）和UBTF-TD（D）白血病的致癌辅因子。（E）抑制Menin-KMT2A相互作用会导致KMT2A靶基因下调并诱导造血分化。图A-D中的橙色圆圈表示阻断menin-KMT2A相互作用的小分子。UBTF-TD，UBTF串联重复。

大约十年前，Armstrong团队的研究揭示，menin在伴有NPM1突变白血病中也发挥着关键作用（图1B），这是另一种高HOX亚型的白血病，=约占成人AML的30%。在NPM1突变白血病中，menin-KMT2A相互作用对于上调HOXA/B和MEIS1基因至关重要，破坏这种相互作用会导致这些基因下调并阻断白血病发生。机制上，NPM1突变体将menin-KMT2A复合物共定位在染色质上，以共同调节menin-KMT2A靶基因（MEIS1， HOXA/B；图1B， E）的表达。然而，NPM1突变白血病中对menin-KMT2A的依赖性似乎更为复杂，因为NPM1突变会导致细胞质易位和核凝聚物的形成，这些凝聚物调节基因表达和/或可能导致对核输出蛋白XPO1的潜在依赖性，正如最近所综述的。

此外，伴有核孔蛋白98（NUP98）基因染色体易位的急性白血病（约占儿童AML病例的5%，且预后极差）也依赖于menin-KMT2A相互作用来上调HOXA/B和MEIS1基因（图1C）。此外，伴有UBTF串联重复（另一种以HOXA/B表达升高为特征的高危儿童AML亚型）的急性白血病也显示出对menin抑制的敏感性（图1D）。总的来说，menin与野生型KMT2A或KMT2A融合蛋白的相互作用在几种HOX基因上调的AML亚型中发挥着关键作用，这些亚型占所有AML病例的>50%，因此代表了治疗干预的巨大机会。

MENi开发的分子基础

Menin与KMT2A N末端约46个氨基酸的片段以低纳摩尔结合亲和力（解离常数，6nM）相互作用。结构研究表明，KMT2A结合在menin上的大中央空腔内，KMT2A的关键残基（即F9^KMT2A、P10^KMT2A和P13^KMT2A）占据了menin上明确的疏水口袋（图2）。这3个氨基酸是KMT2A与menin结合的关键贡献者，因为它们突变为丙氨酸会显著降低结合亲和力。总的来说，menin-KMT2A界面的分子结构具有明确且位置相近的疏水口袋，已将menin确立为一个“可成药”靶点，为开发阻断这种蛋白质-蛋白质相互作用的小分子抑制剂提供了合理性。

图2. KMT2A与menin的结合。（A）menin-KMT2A复合物的结构（蛋白质数据库[PDB]中的4GQ6）。Menin以表面表示；KMT2A以棍状表示。（B）KMT2A片段（绿色；显示KMT2A氨基酸9-13）与menin（灰色）相互作用。F9、P10和P13表示menin上参与与KMT2A与menin结合所需的最关键残基F9^KMT2A、P10^KMT2A和P13^KMT2A相互作用的口袋。

首个MENi的发现

Grembecka和Cierpicki实验室率先开发了MENi，并于2012年报道了噻吩并嘧啶类化合物，这是首个menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂。这项工作包括MI-2-2 MENi（50%抑制浓度[IC50] 520nM；图3A）的发现，并报道了晶体结构，证明MI-2-2直接结合在menin的KMT2A结合位点，模拟了残基F9^KMT2A和P13^KMT2A与menin的关键相互作用（图4A）。进一步的优化工作导致了MI-503（IC50 15nM；图3A）的开发，其活性和药物样特性显著提高，包括在小鼠中具有高口服生物利用度。MI-503强烈抑制KMT2A-r白血病细胞的生长并诱导其分化，同时下调参与白血病发生的KMT2A融合蛋白靶基因（如HOXA9、MEIS1、PBX3和MEF2C），支持其靶向作用机制。重要的是，MI-503是首个在体内显示活性的MENi，表现为在KMT2A-r白血病小鼠模型中减轻了白血病负荷并延长了生存期。值得注意的是，MI-503并未损害小鼠的正常造血功能。这些有前景的临床前结果提供了体内概念验证，表明MENi可能代表一种有效的急性白血病治疗策略，从而吸引了工业界的关注以启动MENi项目。

图3. MENi的化学结构。（A）首个和先进的MENi，它们导致了临床候选药物的确定。（B-C）来自噻吩并嘧啶类（B）和嘧啶/三嗪类（C）的临床MENi。显示的IC50值（通过荧光偏振法或HTRF法*测量）来自描述这些化合物的原始文章。HTRF，均相时间分辨荧光；N/A，不适用。

 图4. 抑制剂在KMT2A结合位点与menin的结合模式。 (A) 来自复合物晶体结构（PDB编号4GQ4）的MI-2-2与menin的结合模式，重叠于menin-KMT2A结构（PDB编号4GQ6）上。F9、P10和P13的描述见图2图注。 (B) menin-MI-3454（PDB编号6O5I）和menin-VTP50469（PDB编号6PKC）晶体结构的重叠。MI-3454占据menin上的F9和P13口袋，而VTP50469占据F9、P10和P13。黄色圆圈表示结合位点中发生患者耐药突变的区域（突变见图C-D所示）。 (C) menin野生型与KMT2A肽段复合物晶体结构（PDB编号4GQ6）与menin突变体（M327I、T349M、G331R和G331D，分别以PDB登录号9C4X、9C4Y、9C4W、9C4Z存放）晶体结构的重叠，显示耐药突变发生在KMT2A结合区域之外。 (D) menin-revumenib复合物晶体结构（PDB编号7UJ4）与menin突变体晶体结构（PDB登录号见图C所示）的重叠，揭示了revumenib与突变体之间的空间位阻。

先进MENi的开发及其在临床前AML模型中的活性

尽管已有几类MENi被报道，但本综述仅重点介绍已进入临床测试的以及对其开发至关重要的密切类似物。已有两类化学结构不同的MENi进入临床评估：噻吩并嘧啶化合物（zifitomenib和DS-1594）和嘧啶/三嗪类化合物（revumenib、bleximenib、enzomenib和zefamenib）。

噻吩并嘧啶类MENi：MI-3454和zifitomenib

Grembecka和Cierpicki实验室对噻吩并嘧啶MENi MI-503进行药物化学优化，开发出了MI-3454，其具有亚纳摩尔级效价（IC₅₀ 0.51nM；图3A），该化合物与menin上的F9^KMT2A和P13^KMT2A结合口袋相互作用（图4B）。MI-3454在低纳摩尔浓度下能阻断KMT2A-r和NPM1突变白血病细胞的增殖（50%生长抑制浓度[GI₅₀] 7nM-28nM）并诱导分化，同时伴随menin-KMT2A靶基因（包括HOXA9和MEIS1）的强烈下调。在体内，MI-3454在多个KMT2A-r和NPM1突变异种移植和患者来源异种移植（PDX）模型中诱导了完全、持久的缓解或白血病消退，并伴随menin-KMT2A依赖性基因（包括MEIS1）的强烈下调，且对正常造血功能无影响。最近，MI-3454也被证明能减缓NUP98重排（NUP98-r）白血病PDX模型中的白血病进展。

Grembecka和Cierpicki实验室与Kura Oncology的合作促成了zifitomenib（KO-539；图3B）的发现，它是MI-3454的结构类似物，同样占据menin上的F9^KMT2A和P13^KMT2A结合口袋。Zifitomenib在体外（生化检测IC₅₀ 4nM；白血病细胞GI₅₀ 4.5nM-28nM）和体内均显示出显著的抗白血病活性，在KMT2A-r或NPM1突变的AML异种移植和PDX小鼠模型中产生持久的生存获益或长期缓解。当在具有menin-KMT2A依赖性的白血病细胞和原代患者样本中进行测试时，zifitomenib显著降低了克隆形成潜力并强烈诱导分化，同时伴随关键靶基因（MEIS1、HOXA9、HOXB2）的显著下调。重要的是，zifitomenib相较于MI-3454改善的药代动力学特征使其能够每日一次给药，这是一个重要的治疗优势。强大的临床前疗效和良好的药物样特性促成了zifitomenib于2019年向R/R AML患者的临床转化（NCT04067336），详见“MENi单药的临床活性”部分（表1）。

噻吩并嘧啶骨架也被第一三共采用，开发出DS-1594（图3B），这是一种强效（IC50 1.4nM）且口服生物可利用的MENi，在KMT2A-r或NPM1突变的AML细胞和小鼠模型中具有有前景的抗白血病活性。尽管DS-1594的临床试验于2021年在AML患者中启动（NCT04752163），但该化合物最近因在研究剂量水平下缺乏疗效以及公司投资组合调整而被终止进一步的临床研究。

基于嘧啶/三嗪的MENi：revumenib、bleximenib、enzomenib、zefamenib

2019年，Krivtsov等人报道了一种化学结构不同的MENi——VTP50469（图3A），它是嘧啶类化合物。与噻吩并嘧啶MENi类似，VTP50469占据menin上的KMT2A结合位点，并与KMT2A使用的3个亚口袋相互作用：F9^KMT2A、P10^KMT2A和P13^KMT2A（图4B）。在具有menin-KMT2A依赖性的白血病细胞中，VTP50469有效抑制了白血病相关基因（MEIS1、PBX3、MEF2C）的表达，阻断了增殖（GI50 13nM-37nM），并诱导了分化。在体内，该化合物在KMT2A-r或NPM1突变的异种移植和PDX模型中诱导了完全的白血病缓解、减少了白血病负荷或提供了显著的生存获益，并伴随MEIS1和PBX3的下调。31,51 随后，由Syndax Pharmaceuticals开发的VTP50469的一个非常接近的结构类似物，具有相似的临床前活性，即SNDX-5613（revumenib；图3C），被引入到伴有KMT2A-r或NPM1突变的R/R AML患者的1/2期临床试验中。Revumenib是一种强效（IC₅₀，1.2nM）、选择性、口服生物可利用的MENi，能在KMT2A-r白血病的PDX模型中减少白血病负荷并增加生存期。Revumenib有前景的临床前活性支持了其在KMT2A-r或NPM1突变白血病患者中的临床转化（AUGMENT-101，NCT04065399）。

最近，Janssen报道了另一种MENi，JNJ-75276617（bleximenib），它是revumenib的结构类似物，其中嘧啶环被三嗪取代，并引入了不同的部分与menin上的P13口袋相互作用（图3C）。Bleximenib在KMT2A-r或NPM1突变白血病细胞中显示出强效的抗增殖活性（GI₅₀ 5nM-45nM）并诱导分化，同时伴随MEIS1和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的下调。在依赖menin-KMT2A相互作用的AML和ALL异种移植模型中，bleximenib减少了白血病负荷并诱导了显著的生存获益或完全缓解（CR）。这些发现支持了该化合物在R/R急性白血病患者中的临床转化（NCT04811560）。另外两种与revumenib结构相似的MENi，即BN104（zefamenib，由BioNova开发）和DSP-4336（enzomenib，由住友制药开发；图3C），已于2024年进入AML的1/2期临床研究，但尚未报道其临床前活性。还有其他几种化学结构未公开的MENi最近也进入了AML的临床评估，但其临床前活性尚未被描述（见Wenge和Armstrong的研究了解详情）。

MENi单药的临床活性

目前已有两种FDA批准的用于R/R AML的MENi，即revumenib和zifitomenib，它们基于同步进行的、单臂1/2期试验，在未满足需求高的目标人群中显示出有意义的单药疗效（表1）。其他正在研究中的关键化合物包括enzomenib和bleximenib，也显示出令人鼓舞的早期结果。

Revumenib（图3C）于2024年11月成为首个获FDA批准的MENi，可用于伴有KMT2A-r或NPM1突变的R/R AML。AUGMENT-101的早期1期结果显示，在伴有KMT2A-r或NPM1突变的R/R AML（n=60）中，CR/CR伴部分血液学恢复（CRh）率为30%，而在KMT2A-r的2期扩展队列中（疗效可评估，n=57）显示总缓解率（ORR）为63%，CR/CRh率为23%，且70%的CR/CRh应答者达到微小残留病（MRD）阴性，从而促成了其最初在KMT2A-r中的批准（表1）。中位缓解持续时间（DOR）有限（4.3个月），中位CR/CRh持续时间为6.4个月，且更新随访显示CR/CRh持续时间改善至13个月。

随后，revumenib在伴有NPM1突变的R/R AML中的2期扩展研究（疗效可评估，n=64）显示ORR为47%，CR/CRh率为23%，与在KMT2A-r中的临床活性相当。NPM1突变患者的中位DOR较短（4.4个月），中位CR/CRh持续时间为4.7个月（表1）。随访时间和患者删失可能对缓解持续时间产生混杂影响。CR/CRh应答者的中位总生存期（OS）为23个月。Revumenib于2025年10月获得针对NPM1突变的额外监管批准。

分化综合征（DS）是revumenib一个重要的类别效应，其在KMT2A-r中的发生率为28%（DS，16%为≥3级），在NPM1突变中为19%（DS，13%为≥3级；表1）。注意到校正后QT间期（QTc）延长，在安全性人群（n=94）中有14%为3至4级。Revumenib需要监测QTc，并且由于药物相互作用（DDI），需要针对强效唑类抑制剂进行剂量调整（与唑类联用时160 mg每日两次，不与唑类联用时270 mg每日两次）。

Zifitomenib（600 mg每日一次；图3B）是最近获批（2025年11月）的用于伴有NPM1突变的R/R AML的MENi，是FDA批准或处于后期临床开发中的唯一每日一次的MENi。在1b期（n=20）中，zifitomenib显示ORR为45%，CR/CRh率为35%，而2期结果（n=92）显示相应比率分别为33%和22%，达到了监管批准的主要终点（表1）。在61%的CR/CRh应答者中观察到MRD阴性，中位DOR为4.6个月，应答者中位OS为18.4个月（KOMET-001）。由于缓解率较低且DS水平可能更高，KOMET-001中针对KMT2A-r的入组已被停止（表1）。Zifitomenib在NPM1突变患者中耐受性更好，DS发生率为25%（DS，15%为3级；无4-5级），QTc延长发生率相对较低。通过早期缓解措施、预防性使用皮质类固醇以及可能抑制强效分化剂引发的炎症反应的化疗联合方案，可以改善DS风险，这适用于所有MENi，但可能对zifitomenib更强，尤其是在KMT2A-r的情况下。

Enzomenib（图3C）似乎与其他MENi有所不同，因为它具有独特的理化性质（酰胺键、良好的吸收、分布、代谢和排泄特征）、无明显的QTc延长以及较低的重度DS发生率（表1），这可能归因于细胞内摄取的动力学和低亲脂性/蓄积性等因素。正如Daver等人报道的，enzomenib单药治疗的1期试验更新结果显示，在R/R AML中，无论KMT2A-r（在推荐2期剂量300 mg每日两次下，ORR为73%；CR/CRh率为40%）还是NPM1突变（在剂量≥200 mg每日两次下，ORR为52%；CR/CRh率为44%），缓解率均显著较高，并且有证据表明KMT2A-r中反应持久（中位CR/CRh持续时间为12.5个月；表1）。enzomenib在KMT2A-r（300 mg每日两次）和NPM1突变（剂量优化，200 mg与300 mg每日两次）中的注册2期试验（HORIZEN-1）正在进行中（表1）。Enzomenib也正在作为多臂1/2期试验的一部分，在R/R骨髓增生异常综合征（不区分突变）、伴有TP53突变的R/R AML和R/R多发性骨髓瘤中进行探索。其在非经典HOX基因激活相关的突变和疾病亚型中的作用机制仍有待阐明，这些队列应被视为探索性的。

Bleximenib（图3C）也作为单药在R/R AML中进行评估（cAMeLot-1研究），目前处于推荐2期剂量100 mg每日两次，并在前两周进行剂量爬坡（50 mg每日两次）以减轻重度DS。Bleximenib在KMT2A-r和NPM1突变 R/R AML中的缓解率与revumenib相似（表1）。未报告QT延长。cAMeLot-1研究也纳入NUP98和NUP214基因重排。

上述4项研究均纳入了伴有KMT2A-r或NUP98-r的R/R急性白血病混合人群，虽然大多数患者为AML，但少数为ALL或混合表型急性白血病。所有NPM1突变患者均为AML。来自2025年美国血液学会（ASH）的新数据显示，revumenib在KMT2A-r白血病亚型中的疗效相似。AUGMENT-101是唯一纳入儿童ALL的研究。

除了revumenib、zifitomenib、enzomenib和bleximenib，其他MENi，即zefamenib（图3C）、HMPL-506和balomenib，也正在首次人体试验中进行临床探索（表1），总共有7种MENi正在针对白血病进行开发。DS-1594（图3B）的1/2期试验因缺乏疗效而提前终止，该计划已结束。最后，第九种MENi（icovamenib，共价结合）已不再针对血液系统恶性肿瘤进行临床开发，但正在积极研究用于糖尿病和体重减轻，在临床前模型中显示出与GLP-1拮抗剂的协同作用以及恢复胰腺β细胞功能的作用。

治疗反应和MRD的生物标志物

基于临床前研究，MEIS1已被提议作为白血病患者对MENi治疗反应的潜在生物标志物。在临床环境中，MEIS1表达被作为zifitomenib在纳入试验的AML患者中活性的药效动力学生物标志物进行测量，结果显示在第一个周期结束（治疗28天）时，600 mg剂量zifitomenib相比于200 mg剂量，其降低幅度>85%。其他MENi也显示出与MEIS1作为反应基本生物标志物相关的类似药效动力学发现，以及髓系分化标志物（如CD11b（整合素））表达的增加。

尽管MENi单药在R/R AML中的治疗反应令人鼓舞，但原发性（内在）和继发性（获得性）耐药也很常见。MENi的平均ORR约为50%，KMT2A-r相比NPM1突变趋势上略高。因此，半数患者完全没有反应，而大多数其他患者会复发。在考虑结局时，需要提及的是，所有MENi单药试验均入组了极高危的R/R AML患者，其中约25%至50%曾接受过异基因造血细胞移植（HCT；尤其是KMT2A-r）。如revumenib和enzomenib在KMT2A-r中所显示的，CR/CRh与比CR伴不完全血液学恢复或形态学无白血病状态更长的反应持续时间相关。因此，缓解深度（包括MRD阴性）可能是生存期的重要生物标志物，尤其是在MENi联合治疗的3期试验中。由于灵敏度（0.1%-0.01%）有限，特别是在具有单核细胞分化的AML中，通过多参数流式细胞术检测MRD受到限制。针对NPM1突变的分子MRD（聚合酶链式反应[PCR]/二代测序[NGS]）已成为一种强大的预测工具，使用双向配对末端NGS（Invivoscribe，圣地亚哥，CA）的商业检测灵敏度为0.005%。针对KMT2A-r的分子MRD（通过PCR技术，Pupil Bio；Pairidex）也正在研究中，但尚未常规使用。

目前尚不清楚DS是否与疗效相关，尽管可能相关，但导致治疗中断的重度DS也可能会延迟甚至阻碍反应。MENi-DS可能与疾病因素有关，如髓外疾病、总白血病负荷、KMT2A-r的敏感性增加（更直接的相互作用）以及药物特定的药理学特性，如组织渗透和药物蓄积。巨噬细胞活化综合征可能与DS或疾病进展有关，也曾在MENi治疗中被描述过，在某些情况下会导致明显的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，如果不加以控制可能会造成灾难性后果。

MENi耐药性

尽管MENi单药在白血病患者中显示出有前景的活性，但revumenib的临床研究显示，在接受该药物治疗的约40%的AML患者中，编码menin的MEN1基因出现了体细胞点突变。具体来说，最常见的突变包括M327I、T349M、G331R和G331D，所有这些突变都位于menin上的revumenib结合位点（图4C-D）。这些突变出现相对较快，通常在接受治疗的2个周期内（约60天），并导致一部分最初对revumenib有反应的AML患者复发。

使用在AML患者中鉴定的menin突变体进行的生化研究表明，revumenib抑制menin-KMT2A相互作用的能力显著降低（5倍至>1000倍）。有趣的是，结构和生化研究表明，这些突变并不损害KMT2A与menin的结合（图4C）。相反，这些突变延伸至menin上KMT2A结合界面之外，与revumenib产生空间位阻，影响了药物的结合模式和活性（图4D）。值得注意的是，在临床前碱基编辑器筛选和revumenib治疗后的AML PDX模型中也检测到了相同的突变，证实了这些突变可以在治疗压力下产生，并代表了获得性耐药的关键机制。

关于其他MENi耐药的临床前和临床研究仍然有限。Zifitomenib对T349M和G331R menin突变体保留了生化、细胞和体内活性，但对M327I突变体无效。在临床环境中，在筛查已知MEN1突变的29名患者中，只有1名接受zifitomenib治疗的患者检测到携带M327I MEN1突变，尽管本研究中使用的定量逆转录PCR检测的灵敏度有限。Bleximenib的体外和细胞研究表明，与野生型menin相比，其对M327I和T349M突变体的敏感性中度降低。然而，目前除了revumenib外，尚缺乏对接受bleximenib或其他临床MENi治疗的患者进行MEN1突变的系统性评估，但了解这些药物诱导的MEN1突变的频率和临床相关性将非常重要。此外，MEN1以外基因的突变（例如，在zifitomenib治疗后鉴定出NRAS G12D突变）可能代表了另一种遗传耐药机制，需要进一步研究。临床前研究表明，对menin抑制的其他可能耐药机制包括非经典KMT2C/D驱动的髓系分化程序的抑制或PRC1.1复合物亚基的缺失，但这些机制需要临床验证。

MENI耐药的另一个来源可能是FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）的持续存在或出现以及亚克隆扩增，导致不依赖于主要驱动因子抑制的克隆优势。FLT3相关进展已在临床前白血病模型中证明，并在接受MENi单药或MENi联合维奈克拉（VEN）-去甲基化药物（HMA）治疗的伴有NPM1突变或KMT2A-r的R/R AML患者中也有个别描述，但需要确认和进一步研究。FLT3突变更常与NPM1突变共突变，可能部分解释这些患者DOR数值上较短的原因。FLT3-ITD持续存在，即使仅通过分子MRD检测到，也与AML复发密切相关，并且可以通过FLT3抑制剂（FLT3i）成功靶向，这在共突变模型中的临床前研究中已显示出与MENi的协同作用。因此，revumenib、zifitomenib和enzomenib与1型FLT3i gilteritinib、zifitomenib与quzartinib以及revumenib与midostaurin的联合试验正在进行中（表2）。许多其他靶向药物和分化伴侣正在临床前研究中与MENi联合探索，包括E3连接酶调节剂、XPO1抑制剂、IDH抑制剂、LSD1抑制剂、BET抑制剂和CBP/P300抑制剂。

MENi联合治疗的临床前研究

联合疗法可能提供一种有效的方法来预防或克服对menin抑制的耐药性。事实上，在发现对revumenib的临床耐药性之前，就已经报道了几项MENi与其他靶向药物的联合研究。与其他已获批用于AML的靶向药物的联合尤其令人感兴趣，因为它们可以快速转化到患者身上。其中，用VTP-50469（一种revumenib类似物）和BCL-2抑制剂VEN（FDA批准用于AML）共同处理KMT2A-r或NPM1突变 AML细胞，产生了协同的细胞致死效应，并在体内减少了白血病负荷，从而提高了患有KMT2A-r或NPM1突变白血病小鼠的生存率。类似地，VEN与其他MENi（包括zifitomenib和bleximenib）联用也报道了协同效应。此外，MI-3454（一种zifitomenib类似物）与FLT3i 吉瑞替尼在同时携带FLT3突变或FLT3-ITD的KMT2A-r或NPM1突变白血病细胞中联合使用时，观察到强烈的协同作用。机制上，menin和FLT3i的组合导致MEIS1和HOXA簇基因更深度地下调，并对MYC、干性和分化通路产生比单药更强的影响，在AML PDX模型中诱导了完全、持久的缓解。在KMT2A-r或NPM1突变白血病模型中，MENi与另一种FLT3i quzartinib联合使用时也观察到强烈的协同效应。这些有前景的临床前结果有力地支持了MENi与VEN或FLT3i联合的临床评估（目前正在进行中，详情见下文“MENi联合的临床研究”部分）。

其他几种基于MENi的联合疗法也在临床前研究中也显示出协同活性，正如最近所综述的。例如，MI-3454与CDK6激酶抑制剂palbociclib的联合用药协同损害了NUP98易位患者样本的细胞生长、集落形成和分化，并在NUP98-r白血病的PDX模型中显著增强了MENi的抗白血病活性。此外，mezigdomide（转录因子Ikaros的小分子降解剂）在KMT2A-r或NPM1突变白血病的临床前模型中与revumenib协同作用，并能够克服MEN1突变白血病模型中的耐药性。此外，在KMT2A-r、NPM1突变和NUP98-r白血病模型中，共同靶向menin和组蛋白乙酰转移酶KAT6/KAT7具有协同效应。最后，MENi与多种表观遗传药物（先前已证明在具有menin-KMT2A依赖性的AML细胞中具有活性）联合使用时也观察到了协同效应，这些药物包括DOT1、BET蛋白、LSD1或CBP/p300的抑制剂。总的来说，这些例子凸显了将MENi作为联合策略的治疗骨架以实现更有效AML治疗的潜力。

MENi联合的临床研究

MENi治疗的未来正朝着一线强化或非强化多药联合方案的方向发展，即MENi联合“7+3”方案或VEN-HMA方案。按年龄组和基因型划分的最佳药物组合仍有待确定。联合疗法可能有助于克服MENi耐药的内在原因（KMT2A融合伙伴、隐蔽融合/插入、RAS通路激活）以及规避获得性耐药的选择压力（MEN1突变、FLT3-ITD、非经典通路[MYC和TP53]的表观遗传重塑）。

关于MENi耐药的数据在很大程度上仍是临床前的、临床上是零星的，并且是从其他靶向疗法和对MRD日益增长的认识中推断出来的。临床上，MENi耐药在很大程度上仍是一个未知领域，除了revumenib描述的几种MEN1突变（约40%），以及关于其他MENi在MEN1突变率和耐药性是否可被克服方面的数据仍然有限（除了一份个案报告，该报告显示一名曾接受过revumenib和异基因HCT治疗的、多次复发的KMT2A-r MEN1 M327I突变患者，在接受bleximenib治疗后出现临床反应）。

联合疗法（R/R AML）

所有4种临床最先进的MENi都在探索与VEN-HMA的三药联合方案，用于伴有KMT2A-r或NPM1突变（或伴有NUP98-r）的R/R AML（表2）。Revumenib在单中心的SAVE-AML试验（与VEN和口服地西他滨或西达尿苷联用）中进行了评估，显示出令人鼓舞的高缓解率（ORR，82%；CR/CRh率，48%；n=33）和缓解持久性的早期证据。

在2025年ASH年会上公布了VEN联合阿扎胞苷（AZA）和zifitomenib在R/R NPM1突变 AML中的新数据（KOMET-007），同样显示出令人鼓舞的三药联合活性（表2）。2025年ASH年会也公布了VEN联合AZA和enzomenib三药疗法在R/R KMT2A-r或NPM1突变 AML中的1期数据，初步分析显示高缓解率，包括既往接受过VEN和MENi治疗的患者（表2）。作为ALE1002 1b期研究的一部分，Bleximenib也正在与VEN（联合或不联合AZA）联用，在R/R AML中进行评估（表2）。

在R/R AML中，VEN联合HMA给MENi带来的获益程度尚不清楚，可能取决于驱动突变、共突变以及既往VEN和/或MENi暴露情况。三药联合疗法（R/R或一线）中最佳的VEN治疗持续时间也仍存疑问，在第一个周期中VEN使用14天可能就足够了。在BEAT AML试验中，针对新诊断（ND）AML使用VEN 28天导致了治疗相关的骨髓抑制增加。在各试验中，三药联合疗法的DS发生率和严重程度似乎有所降低，但风险并未消除。

MENi联合挽救性化疗的试验也在表2中描述，同样还有MENi联合FLT3i在伴有KMT2A-r或NPM1突变且同时发生FLT3-ITD或酪氨酸激酶结构域突变的R/R AML中的试验。FLT3-ITD正逐渐成为MENi的一个可能关键耐药机制，其存在对一线治疗也有重要影响。虽然FLT3突变与KMT2A-r共存，但更常见于NPM1突变，而RAS突变更常见于KMT2A-r。激活的信号通路对MENi的耐药性是否依赖于HOXA9/MEIS1轴尚不清楚。

新型药物与MENi的临床前联合方案也正在作为终末分化疗法（无化疗或仅使用少量化疗进行细胞减灭）进行评估，尤其是在KMT2A-r AML中。MENi联合IDH抑制剂在NPM1/IDH共突变的R/R AML中的试验也正在计划中。

在存在超过一个可靶向突变的情况下，如何选择靶向疗法是一个需要进一步研究的领域，可能取决于多个竞争因素，如治疗线数、联合治疗与单药治疗、克隆动力学、既往治疗暴露和MRD水平。在伴有FLT3-ITD的年轻患者中，标准治疗危“7+3”方案联合扩炸替你（或midostaurin），不论共突变如何。除该特定情况外，根据经验和概念性指南，KMT2A-r始终是克隆占主导地位的，通常应首先靶向，二FLT3-ITD作为第二靶向和/或针对MRD阳性的维持治疗。NPM1/FLT3-ITD共突变的AML高度依赖FLT3信号传导， 应根据克隆和治疗背景考虑优先靶向FLT3（而非menin）。如果NPM1和IDH1/2共突变而无FLT3，则靶向优先级可能取决于治疗线数以及IDH是克隆占主导地位还是与NPM1等同，抑或是分支亚克隆。根据变化的克隆动力学进行治疗序贯或靶向联合的可能性对未来很有吸引力，并可能适用于前面讨论的所有情况。NPM1尤其依赖于共突变，不同的NPM1变异体（A/B/D型与非ABD型）和基因型（NPM1/DNMT3A、NPM1/IDH、NPM1/TET2、NPM1/其他，每种有或无FLT3-ITD）可能对menin抑制和联合方法具有不同的敏感性。

最后，在任何单药或靶向联合疗法的使用中，对于快速增殖或肿瘤负荷大的患者应谨慎，可能需要使用羟基脲进行细胞减灭，或许更有效的是使用固定剂量的阿糖胞苷或环磷酰胺，以减轻DS并为反应争取时间。

联合疗法（未经治疗的AML）

正如Zeidner等人报道的，在不适合强化化疗（IC）的KMT2A-r和NPM1突变一线AML人群中，revumenib已成功与VEN和AZA联合，作为多中心BEAT AML试验（1b期）的一部分。缓解率很高（KMT2A-r中ORR为100%，NPM1突变中为85%），尤其是在KMT2A-r中（其倾向于对VEN原发性耐药），尤为显著。在NPM1突变组中观察到早期死亡或退出（15%），可能与VEN持续时间延长和过度骨髓抑制有关。一项国际随机试验（VEN+AZA+revumenib vs VEN+AZA+安慰剂；EVOLVE-2）正在进行中。在SAVE-AML试验中，revumenib已成功与VEN和口服地西他滨/西达尿苷联用治疗ND-AML（第一个周期VEN持续时间缩短至14天），单中心研究报告了类似的结果（表2）。

在2025年ASH年会上公布了VEN联合AZA和zifitomenib用于不适合IC的NPM1突变 AML的有前景的一线数据（KOMET-007），一项大型多臂3期试验现已在ND-AML中启动（KOMET-017），其共同主要终点是NPM1突变的CR和OS（非强化组排除KMT2A-r；表2）。Enzomenib（1期扩展）和bleximenib（ALE1002和cAMeLot-2）联合VEN和AZA在KMT2A-r和NPM1突变 ND-AML中的一线研究也正在进行中，在ALE1002（bleximenib从C1D4开始）的一个小队列中观察到了高反应率（表2）3期cAMeLot-2研究排除了FLT3共突变患者，而其他一线VEN+HMA三药联合研究则未排除。

单核细胞LSC驱动的VEN耐药可能通过三药联合疗法的协同作用被克服，包括在KMT2A-r或高危NPM1突变（如TET2和/或FLT3共突变）中。KMT2A融合伙伴也可能对MENi三药联合疗法的耐药性很重要，需要更多数据来确定，例如，t(9;11)/KMT2A-MLLT3是否比可变易位有更好的结局，就像传统化疗一样。

多项一线研究正在评估“7+3”方案联合MENi，其中最大的是KOMET-017（zifitomenib；3期），针对适合IC的未经治疗的KMT2A-r或NPM1突变 AML患者，其共同主要终点是无事件生存期和伴MRD阴性的CR（NGS检测；仅限NPM1），这是AML中首个用于潜在替代生存终点的研究（表3）。FLT3共突变是KOMET-017（强化组）的排除标准，四药联合（QUAD）疗法或针对MRD阳性的FLT3i序贯治疗可予以考虑。Bleximenib也正在HOVON181（3期；表3）中与“7+3”方案联合进行评估。Enzomenib和revumenib与IC联合的早期分期组合列于表2。异基因HCT后的MENi维持治疗正在众多研究的多个组中进行探索。哪些患者可能从MENi维持治疗中获益，取决于MRD水平/方法、急性白血病亚型/基因型以及治疗强度/线数，这些仍有待阐明。

用于白血病治疗的MENi选择

Menin是AML中最有前景的靶点之一，与RARA、FLT3-ITD、BCL2和IDH1/2并列。已有两种MENi获批，未来可能会有更多，包括第二代和第三代抑制剂，类似于慢性髓性白血病中的酪氨酸激酶抑制剂。目前尚不清楚某些MENi是否能在临床上通过第二位点突变抑制或其他机制克服对其他MENi的耐药性，这方面的工作还仅限于体外或动物模型。MENi可能会扩展到其他AML基因型、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤、炎症和克隆性造血，并且已经在早期阶段有所涉及。理想的MENi选择需要在药物特异性毒性特征（QTc、DDI、DS、骨髓抑制）、疗效、合并症、疾病特征（疾病负荷、基因型、髓外疾病、共突变）、联合疗法（及类型）、单药或维持方法、MENi耐药性、既往治疗暴露以及给药便利性/依从性（例如，每日一次[zifitomenib] vs 每日两次[revumenib、enzomenib、bleximenib]给药以及显著DDI[revumenib]）之间取得平衡。药物的选择可能需要根据可用数据，为以患者为中心的方法进行个体化。所有临床可用的MENi均有效；不存在单一的最佳同类药物，每位患者的最佳药物将取决于治疗背景。目前两种获批的MENi均标注用于R/R急性白血病的单药治疗，在临床试验之外，对于在背景挽救方案或靶向联合疗法中加入MENi，需要保持均衡。MENi在移植后复发环境中的选择和使用需要进一步评估，各试验的早期结局均不佳；移植后维持治疗也正在探索中，对于高危亚型和针对MRD持续存在的情况可能取得更大成功。

结论与未来展望

在发现menin在白血病中作用二十年后，小分子MENi正被广泛用于临床研究，在R/R AML和ALL患者中显示出有前景的效果，其中revumenib和zifitomenib已获得FDA批准。重要的是，在KMT2A-r白血病中，menin与所有融合蛋白中均保留的KMT2A N末端部分结合；因此，根据现有证据，融合伙伴的多样性并不影响对MENi的敏感性。正在进行的MENi联合IC、基于VEN的疗法和靶向药物的临床试验似乎能显著提高其在AML患者中的有效性，但还需要更全面的疗效和安全性数据来充分评估联合治疗在各临床环境中的获益。一线三药联合方案对于KMT2A-r和高危NPM1突变（例如，zifitomenib联合“7+3”[FLT3野生型]或KOMET-017中的VEN+AZA）特别有吸引力。此外，MENi在KMT2A-r和NPM1突变以外的白血病患者（例如NUP98-r或其他高HOX/MEIS1表达的白血病，这些是已知的对MENi敏感的生物标志物，或那些具有非经典menin依赖性转录程序激活的患者）中的临床活性仍有待评估。

迄今为止，由MENi治疗产生的耐药突变仅针对revumenib进行了全面研究，但其他临床评估中的MENi也可能产生此类突变，这也提出了如何应对白血病患者耐药性的问题。一种潜在策略是开发新一代效力增强的MENi，其仅占据menin上的KMT2A结合位点。另一种方法是在结构不同的MENi之间互换使用，因为某些药物可能对特定的MEN1突变保留活性。例如，如果因MEN1点突变出现对revumenib的耐药性，可考虑转换至zifitomenib（例如，针对T349M或G331R突变体）或bleximenib（例如，针对M327I突变体）。此外，与单药相比，联合疗法可能通过更快、更有效地根除白血病细胞，以更普遍的方式（例如，不论耐药机制如何）帮助预防耐药性。由于MENi仅于6年前进入临床试验，其长期毒性，无论是靶向还是脱靶，尚未完全明确。重要的是，MENi的应用可能超越白血病，因为其在实体瘤（前列腺癌、肝细胞癌、乳腺癌）的临床前模型中已报道有抗肿瘤活性，并且目前正在进行revumenib用于结直肠癌（NCT05731947）或zifitomenib联合伊马替尼用于胃肠道间质瘤（NCT06655246）的临床试验。除此之外，共价MENi icovamenib目前正在2型糖尿病患者的临床试验中进行探索（NCT07502508）。总的来说，MENi在白血病患者中显示出高效力，正在进行的临床研究似乎有望显著改善AML患者的预后，支持MENi可能成为这些患者基本疗法的观点。

参考文献

Blood Neoplasia . 2026 Jun 4;3(3):100253. doi: 10.1016/j.bneo.2026.100253.

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