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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度异质性。即使接受R-CHOP免疫化疗，仍有30%-40%患者治疗失败。TBL1XR1是核辅阻遏复合物（NCOR/SMRT）的核心组分，参与组蛋白去乙酰化及转录调控。TBL1XR1突变在MCD亚型（MYD88、CD79B、TBL1XR1共突变）DLBCL中富集，与MYC过表达和免疫逃逸相关，但尚不清楚其如何影响肿瘤微环境（尤其是NK细胞）。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队开展研究，在大规模DLBCL队列中明确了TBL1XR1突变的临床意义，并阐明了其通过肿瘤微环境促进DLBCL进展的分子机制，近日发表于《Molecular Cancer》。

研究方法

患者队列：纳入1842例新诊断DLBCL患者，其中1357例接受R-CHOP方案治疗。中位随访54.2个月。

测序方法：

DNA测序：全基因组/全外显子测序（340例）+ 靶向测序（1502例，55个淋巴瘤相关基因）。

RNA测序：741例肿瘤样本，用于差异表达基因、GSEA通路富集及免疫细胞浸润分析。

分子分型：采用LymphPlex算法基于35个基因及FISH结果进行遗传亚型分型。

体外实验：

构建TBL1XR1野生型及三种突变型（H348Q、Y395H、Y446S）的DLBCL细胞系（U2932， ABC亚型；OCI-LY19， GCB亚型）。

检测MYC、CD47、PD-L1表达及细胞增殖。

CUT&Tag测序检测TBL1XR1、HDAC3、H3K27ac及MYC在靶基因启动子区的结合。

NK细胞共培养实验，检测NK细胞活化及杀伤标志物（CD107a、TRAIL、GZMB）。

体内实验：

小鼠同系移植模型（BALB/c免疫健全小鼠 vs BRGSF重度免疫缺陷小鼠），接种Tbl1xr1野生型或Y446S突变型A20小鼠B淋巴瘤细胞。

给予抗CD47、抗PD-L1单抗治疗，评估肿瘤生长及NK细胞功能恢复。

研究结果

TBL1XR1突变在DLBCL中的临床特征

突变频率：1842例患者中，TBL1XR1突变占9.4%（173例），主要发生在WD40结构域。

富集于MCD亚型（P<0.001），常与MYD88、PIM1、BTG2等突变共存。

临床关联：突变型患者年龄更大（>60岁，P=0.007）、IPI评分更高（P=0.049）、非GCB亚型比例更高（P=0.033）。

预后影响：在R-CHOP治疗患者中，突变型PFS和OS显著劣于野生型（P=0.036和P=0.023）；多因素分析证实TBL1XR1突变是PFS的独立不良预后因素（HR=1.402，P=0.045）。

机制一：TBL1XR1突变激活MYC信号

TBL1XR1突变（尤其是Y446S）破坏了SMRT/HDAC3辅阻遏复合物向MYC启动子的募集。

CUT&Tag显示：突变型细胞中TBL1XR1和HDAC3在MYC启动子区结合减少，而H3K27ac水平升高。

结果：MYC mRNA和蛋白表达上调，细胞增殖加快。

荧光素酶报告基因实验证实Y446S突变增强MYC启动子转录活性。

机制二：MYC上调CD47和PD-L1，介导免疫逃逸

MYC直接结合CD47和PD-L1（CD274）基因启动子，上调其表达。

TBL1XR1突变型患者及细胞株中CD47和PD-L1表达均显著高于野生型。

MYC抑制剂处理可下调CD47和PD-L1，在突变细胞中降幅更明显。

功能影响：损害NK细胞细胞毒性

免疫细胞浸润分析：TBL1XR1突变型患者NK细胞信号显著降低，活化NK细胞评分下降。

体外共培养：突变型淋巴瘤细胞与NK细胞共培养后，NK细胞的杀伤能力下降，活化/毒性标志物（CD107a、TRAIL、GZMB）表达降低。

双抗阻断（抗CD47 + 抗PD-L1）可显著恢复NK细胞功能，对突变型细胞效果更为明显。

体内验证：免疫依赖性的肿瘤促进与治疗反应

在免疫健全BALB/c小鼠中，Tbl1xr1突变型肿瘤生长更快，MYC/CD47/PD-L1表达更高，NK细胞功能受损。

抗CD47或抗PD-L1单药治疗可抑制突变型肿瘤生长，联合用药效果更显著。

在BRGSF免疫缺陷小鼠中，同样治疗无效，证明该效应依赖免疫系统，且通过MYC-CD47/PD-L1轴介导。

总结

新发现：TBL1XR1突变通过表观遗传机制（H3K27ac上调）激活MYC转录，进而上调CD47和PD-L1，损害NK细胞介导的抗肿瘤免疫，促进DLBCL进展。

临床意义：

TBL1XR1突变是DLBCL的独立不良预后标志物。

该突变型肿瘤对CD47/PD-L1双靶向免疫治疗高度敏感。

治疗启示：为TBL1XR1突变型DLBCL患者提供了联合阻断CD47和PD-L1的免疫治疗策略的临床前理论基础。

参考文献

朱 Y.、沈 Y.、唐 W. 等。TBL1XR1 突变通过 MYC-CD47/PD-L1 通路损害自然杀伤细胞的细胞毒性，促进弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的肿瘤进展。Mol Cancer (2026)。https://doi.org/10.1186/s12943-026-02724-4

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