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BCL6基因是一个对生发中心B细胞功能至关重要的转录调控因子，调节其活化、存活、细胞周期以及向浆细胞或记忆B细胞的分化。在惰性B细胞淋巴瘤中，特别是滤泡性淋巴瘤和部分边缘区淋巴瘤中，BCL6重排被越来越多地认为是一种复发性但异质性的事件。在滤泡性淋巴瘤中，其临床病理学意义根据BCL2状态的不同而有所差异。虽然BCL6重排在传统的伴有BCL2重排的滤泡性淋巴瘤中影响有限，但BCL2阴性/BCL6重排的滤泡性淋巴瘤常表现出非典型的形态学、免疫表型和分子特征，包括与结内边缘区淋巴瘤的部分重叠。这些病例可能表现为生发中心标志物表达降低、浆细胞样或边缘区分化，并且其突变谱与MZL重叠，使其分类具有挑战性。总而言之，当前数据表明，BCL6重排的惰性B细胞淋巴瘤并非代表单一实体，而是一个跨越生发中心和生发中心后特征的异质性生物学谱系。理解这些重叠对于提高诊断准确性和完善惰性B细胞淋巴瘤的分类至关重要。

《Modern Pathology》近日发表综述，阐述了 BCL6在iBCL发病机制中的作用，概述了其致癌机制、病理学、分子及临床意义。

引言

惰性B细胞淋巴瘤（iBCL，包括滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤）是一组异质性的淋巴系统恶性肿瘤，其特点为临床病程相对惰性。这些疾病的分子机制复杂，涉及驱动淋巴瘤发生的多种遗传改变。在这些遗传改变中，位于染色体3q27上的BCL6基因重排在两种疾病中均有描述。

BCL6对生发中心（GC）的形成和B细胞分化至关重要，作为转录调控因子，在GC发育过程中调节基因表达，它影响B细胞活化、存活、细胞周期以及向浆细胞或记忆B细胞分化等过程。

在B细胞淋巴瘤中常观察到BCL6染色体易位、缺失和体细胞突变。BCL6重排发生在30%至50%的弥漫性大B细胞淋巴瘤中，约20%的FL中，以及2%至7%的MZL中。

伴有BCL6重排的FL根据BCL2状态的不同而有显著差异。当与BCL2重排相关时，与传统的FL相比，它不具有显著的临床、病理或基因组差异。当不与BCL2重排相关时，如在16-18%的FL中所描述的那样，BCL6重排更常与晚期发病相关。重要的是，该模式似乎并不总反映更具侵袭性的临床行为。虽然最近的研究表明BCL6重排病例的无进展生存期较好，但其他系列报道总生存期较差，突出了这组病例的临床和生物学异质性。这些病例可能表现出独特的病理特征，包括花环状生长模式、大细胞细胞学特征以及CD10⁻ BCL6⁺ BCL2⁻ MUM1⁺ 的表型。它们的遗传谱似乎具有异质性，部分研究表明与BCL2重排阳性FL非常相似，而另一些研究（基于有限的病例）则报道了与MZL重叠的特征，从而使其诊断分类变得复杂。

据报道，在MZL的各亚型中，约有2-7%存在BCL6重排，主要发生在脾脏MZL (SMZL)和富含大细胞的结外MZL (SMZL)中。相比之下，迄今为止仅报道了少数携带3q27/BCL6重排的NMZL病例，其生物学意义仍不确定。BCL6重排“单打击”FL和BCL6重排的MZL之间的这些重叠使常规病理学中的鉴别诊断复杂化，在诊断时通常无法获得完整的临床分期信息，并可能因此影响治疗决策。

BCL6基因与蛋白

B细胞淋巴瘤-6基因位于染色体3q27上，跨度超过26 kb。它包含10个外显子，编码一个706个氨基酸的蛋白质，属于Broad-complex、Tramtrack和Bric-a-brac/Pox病毒和锌指转录因子家族。在结构上，BCL6蛋白包含三个关键区域：一个N端的BTB/POZ结构域、一个中央抑制结构域2和六个负责DNA结合的C端ZF结构域（图1A）。

图1.B细胞中 BCL6基因、蛋白质和靶基因的结构和功能。(A)BCL6基因的示意图，突出显示非编码（浅绿色）和编码（深绿色）外显子。B细胞淋巴瘤中受染色体重排影响的常见断裂点区域显示为紫色，包括主要易位簇(MTC)和替代断裂点区域(ABR)。BCL6蛋白具有三个功能域：Broad-complex、Tramtrack和 Bric-a-brac/Pox病毒结构域（BTB/POZ，米色）、阻遏结构域2（RD2，蓝色）和锌指结构域（橙色）。(B)BCL6蛋白功能的示意图。BTB/POZ（黄色）和RD2（蓝色）结构域招募共抑制因子（BCOR、NCOR1-2、MTA3、NuRD、CTPB1、绿色）和组蛋白去乙酰化酶复合物（HDAC1和HDAC2，橙色）。锌指结构域（橙色）介导序列特异性 DNA结合。说明了 BCL6关键靶基因（TP53、BCL2、ATR、CDKN1A、CCND1、CCND12、IRF4、PRDM1和CD44，紫色）及其在 B细胞中的抑制作用

BTB/POZ结构域对于BCL6的转录抑制活性至关重要，通过招募共抑制复合物，包括组蛋白去乙酰化酶，直接或通过BCOR和NCOR/SMRT等蛋白介导。这种组蛋白去乙酰化导致BCL6靶基因被抑制。RD2结构域也有助于转录抑制和蛋白稳定性，并包含参与调节BCL6半衰期和招募额外共抑制复合物的PEST序列。BTB/POZ结构域对早期GC形成特别重要，而RD2结构域影响浆细胞和记忆B细胞的分化。ZF结构域识别并结合靶基因内的特定调控DNA序列，导致转录抑制。通过这些机制，BCL6调控超过2000个基因的表达，其中约25%在GC B细胞中表达降低（图1B）。

BCL6的作用

BCL6是一个对B细胞分化、增殖和GC形成至关重要的转录抑制因子，该蛋白通过控制Th2细胞因子的表达，并部分通过抑制GATA3表达来调节T辅助细胞2型炎症反应。此外，BCL6还参与其他免疫和非免疫细胞的正常功能，包括CD4+ T滤泡辅助细胞、CD8+ 记忆T细胞、巨噬细胞和造血祖细胞。在非免疫细胞中，BCL6与肌细胞和角质形成细胞的终末分化调控有关。

BCL6在生发中心中的作用

GC是B细胞活化、免疫球蛋白(IG)类别转换、体细胞高频突变和亲和力成熟发生的特化部位。在GC中，BCL6整合来自滤泡树突状细胞、TFH细胞和细胞因子的信号，调控参与B细胞活化、DNA损伤感应与应答、细胞周期控制以及B细胞终末分化的基因表达（图1B）。

在B细胞活化中的作用

在GC反应期间，B细胞的活化和存活取决于B细胞受体对抗原的亲和力，以及CD4+ T细胞提供的共刺激信号。特别是，活化的T细胞上表达的CD40L (CD154)与B细胞上的CD40结合，对于GC形成和免疫球蛋白类别转换重组至关重要。BCL6通过抑制参与BCR和CD40信号通路的基因来维持GC转录程序，从而防止下游信号级联（如NF-κB和MAPK）的过早激活，从而维持GC转录程序。此外，BCL6通过抑制共刺激分子如CD80和CD274来调节B-T细胞相互作用。

BCL6的存活与增殖活性

BCL6通过抑制TP53和ATR依赖性DNA损伤应答的多个组分来促进GC B细胞存活，从而使其能够耐受IG类别转换和SHM过程中发生的DNA损伤。它还通过与转录激活因子Miz1 (ZBTB17)相互作用来抑制抗凋亡基因BCL2。在B细胞淋巴瘤中，这种调控轴的破坏，特别是通过BCL2易位和/或Miz1失调，导致BCL2表达增加和凋亡减少。除了对DNA损伤应答的影响外，BCL6还通过抑制CDKN1A来调控细胞周期进程，同时抑制其他参与B细胞活化和分化的基因，从而保持生发中心转录程序。

在B细胞分化中的作用

亲和力成熟后，GC B细胞分化为记忆B细胞或抗体分泌型浆细胞。浆细胞的生成和维持受PRDM1、XBP1和IRF4等转录因子的调控。据报道，PRDM1和IRF4被BCL6转录抑制，从而阻止过早的浆细胞分化。

BCL6的表达与调控

BCL6的生理性表达

BCL6在特定组织中表达，主要是在免疫系统内。在B细胞谱系中，BCL6主要存在于GC B细胞中，而在记忆B细胞中其表达显著下调，在浆细胞中不表达。BCL6表达支持GC形成，而其下调是生发中心后分化所必需的。在T细胞中，BCL6由TFH细胞和一些胸腺细胞表达。 在单核细胞谱系中，它在活化的巨噬细胞中可观察到。在淋巴组织之外，BCL6也在增殖的软骨细胞、嗅觉上皮支持细胞、成熟的肌细胞、分化的角质形成细胞和毛囊基质细胞中检测到。

BCL6表达的诱导

BCL6的表达受多种转录因子调控，包括IRF8、IRF4和MEF2B，其中MEF2B在BCL6诱导中扮演特别重要的角色。MEF2B的激活突变发生在11-18%的DLBCL和12%的FL中，可增强BCL6表达并促进淋巴瘤细胞增殖。

BCL6表达的调控

在B细胞发育和分化过程中，多种信号通路在转录和蛋白水平上调节BCL6的表达和活性。诱导后，BCL6通过结合自身启动子并抑制转录，通过一个自动调节回路来调控其自身表达。响应DNA损伤时，BCL6转录通过p53依赖性机制下调。独立地，T细胞配体激活CD40受体可诱导NF-κB通路和随后的IRF4表达，IRF4直接抑制BCL6表达。该通路促进B细胞退出GC程序，并促进B细胞活化和分化。

BCL6活性的转录后下调

转录后机制也调节BCL6活性。抗原诱导的BCR激活启动MAPK介导的BCL6磷酸化，导致其降解。类似地，DNA损伤诱导BCL6磷酸化和降解，促进严重受损细胞中p53依赖性凋亡。乙酰化通过破坏BCL6与共抑制复合物的相互作用来抑制其功能，从而降低其抑制活性，同时增强TP53介导的应答。

B细胞淋巴瘤中的BCL6失调

BCL6在淋巴瘤中的表达

BCL6在许多B细胞淋巴瘤中表达，特别是那些与GC表型相关的淋巴瘤。在iBCL中，BCL6表达在FL中最一致，通过免疫组织化学与CD10共表达，且常与BCL2共表达。BCL6也在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤中表达，与其GC起源一致，并且在该实体中也描述过BCL6重排。在其他惰性B细胞淋巴瘤中，包括套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，BCL6表达通常是可变的，且不与完全的生发中心表型相关。高达15%的MZL也可能通过IHC显示BCL6表达，这种表达通常是可变的且不具有特征性，但可能导致与FL的鉴别诊断困难。

BCL6的致癌功能

大量参与DNA损伤应答的BCL6靶点表明其在耐受SHM所需的生理性DNA断裂方面具有重要功能，但同样的耐受性也可能导致淋巴瘤发生。BCL6抑制GC B细胞中参与细胞周期控制和存活的关键基因转录，包括MYC和BCL2。在伯基特淋巴瘤中，MYC易位导致MYC组成性表达，部分是通过改变MYC位点的BCL6结合位点，从而破坏BCL6介导的转录抑制。在FL中，BCL6对BCL2的调控因染色体易位和BCL2启动子体细胞突变，或ZBTB17表达失调而受损。

BCL6分子和细胞遗传学异常

BCL6改变是B细胞淋巴瘤中最常见的遗传变化之一，通常影响5'非编码区，其中易位最常见，其次是缺失（单独或与易位联合）和体细胞突变。较少见的是，拷贝数变异（CNV，如3q27位点的扩增或获得）可导致BCL6过表达。

BCL6的体细胞突变

BCL6体细胞突变通常是多发的、双等位基因的和异质性的，被认为是由SHM引起的。尽管BCL6的编码区很少受影响，但5'非编码区表现出显著的结构不稳定性。该区域包含BCL6自动调节位点；因此，异常的体细胞高频突变可能破坏自动调节反馈，导致BCL6组成性表达。通过将GC B细胞维持在诱变状态并抑制DNA损伤检查点，BCL6间接促进体细胞高频突变，体细胞高频突变有时会靶向其自身的调控区并导致其失调。因此，BCL6突变优先在起源于GC或生发中心后B细胞的淋巴瘤中观察到，包括FL、伯基特淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤和部分MZL亚型（主要是EMZL和SMZL，最近有报道在转化的NMZL中）。大多数涉及BCL6的5'非编码调控区是由异常体细胞高频突变引起的。

BCL6重排

涉及BCL6基因的染色体重排通常发生在一个3.3 kb的区域，称为主要易位簇，跨越第一个非编码外显子至第一个内含子的5'区域（图2A）。这会导致BCL6编码区融合到各种启动子的下游，导致BCL6转录失调。另一个断裂点(ABR)区域位于上游245至285 kb之间，也已被描述，特别是在无BCL2重排的FL病例中（图2A）。

图2.淋巴瘤中 BCL6易位机制和融合伴侣的分布。(A)BCL6和 IGH之间t(3；14)(q27；q32)易位导致 IGH增强子替换 BCL6启动子，导致 BCL6持续表达的示意图。受易位影响的常见 BCL6断裂点区域用紫色突出显示，包括主要易位簇(MTC)和替代断裂点区域(ABR)。(B).表总结了滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B细胞淋巴瘤中主要 BCL6融合伴侣的报告频率。

多种基因启动子可以易位到BCL6编码区的上游；最常见的是t(3;14)(q27;q32)易位中的IGH位点，但非IG基因也可以作为融合伙伴，已鉴定出超过50个融合伙伴基因，包括TTF、PAX5、BOB1和HIST1H4，最常见的融合伙伴基因列于图2B。这些启动子通常在B细胞中具有活性，特别是在生发中心后的细胞如免疫母细胞和浆细胞中，与BCL6启动子的GC特异性活性形成对比。因此，易位替换了正常的BCL6启动子，并破坏了其在生发中心后B细胞中的正常下调。无论融合伙伴如何，这些重排都发生在BCL6的非编码区，保留了正常的BCL6蛋白结构。因此，BCL6的生理活性得以保留，包括其在凋亡、细胞周期调控和淋巴细胞分化中的作用。

BCL6重排发生在25%至40%的DLBCL中，主要发生在活化B细胞亚型中（30%），而GCB亚型为12%。这些重排也存在于大约11-35%的FL中，具体取决于组织学亚型和BCL2重排状态。BCL6重排在其他淋巴瘤中也有检测到，包括MZL（2-7%），主要是脾MZL和富含大细胞的结外MZL，只有少数结内MZL病例被报道，以及结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（48%）。根据淋巴瘤亚型的不同，这些重排可以是原发或继发的遗传事件。

滤泡性淋巴瘤中的BCL6重排

FL通常与t(14;18)(q32;q21)染色体易位相关，导致IGH::BCL2，进而引起BCL2过表达。此外，大约20%的传统BCL2重排FL也携带BCL6重排。然而，在缺乏BCL2重排的FL中，16-18%的病例可观察到BCL6重排。临床上，这些FL通常在晚期被诊断，并且可能预后更差，但该关联仍存在争议。

伴有BCL6和BCL2双重重排的滤泡性淋巴瘤的发病机制

基因组分析表明，BCL6重排发生在GC中的类别转换重组和SHM过程中，这些过程由活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)介导。BCL6易位的断裂点序列基序在IG::BCL6和非IG::BCL6重排中有所不同。在同时具有BCL6重排和BCL2重排的FL中，BCL6易位通常涉及非IG伙伴，并且可能作为继发性而非原发性的致癌事件。这些淋巴瘤表现出与常规FL相似的临床、病理和基因组特征，强化了BCL2重排是原发性致癌事件，而BCL6重排作为继发性改变的观点。然而，单独的BCL2失调不足以诱导淋巴瘤发生，还需要额外的协同遗传事件。

缺乏BCL2重排的BCL6重排滤泡性淋巴瘤的发病机制

在缺乏BCL2易位的FL中，BCL6失调可能作为淋巴瘤发生的潜在驱动因素。在这些BCL6重排SH FL中，BCL6常与IGH易位，导致其过表达，并表明其在多步骤过程中作为关键致癌事件的作用。由于缺乏BCL2重排，替代的促生存通路，如BCL-X、NF-κB或AKT/BAD，可能有助于肿瘤细胞存活。BCL6可能抑制B细胞终末分化并替代BCL2的抗凋亡功能。

新出现的证据表明，在早期（I/II期）BCL2重排阴性的FL中，STAT6可能在淋巴瘤发生中起主导作用，而在晚期（III/IV期）BCL2重排阴性病例中，BCL6重排可能代表更突出的驱动事件。然而，BCL6易位的精确致癌机制仍不清楚。由于BCL6易位也在正常B细胞中检测到，额外的遗传改变可能对恶性转化是必要的，这与实验模型一致，表明单独的BCL6失调不足以驱动淋巴瘤发生。由于伴有BCL6和BCL2双重重排的FL与传统BCL2重排FL相似，以下部分将重点关注BCL6重排SH FL。

形态学

BCL6重排可在FL亚型的全谱中观察到，与特定的形态学类别没有严格的相关性（表1）。其表型影响似乎在缺乏BCL2重排时最为显著，这些病例更频繁地表现出非典型特征，如弥漫性生长、增殖指数增加、CD10表达减少和单型轻链限制。相比之下，在伴有BCL2重排和/或BCL6重排的FL之间，未发现肿瘤微环境存在显著差异。

在常规FL中，BCL6重排SH可能与大的、不规则的或蜿蜒的滤泡、更显著的弥漫性成分以及偶见的边缘区分化相关，从而与NMZL重叠（图3）。在3B级FL（在世界卫生组织第5版中称为滤泡性大B细胞淋巴瘤，FLBCL）中，BCL6重排很常见（40-50%），反映了与DLBCL的密切生物学关系。这些肿瘤通常在晚期发病，常伴有结外受累，并且常显示由成片的中心母细胞组成的弥漫性区域。它们常与弥漫性大B细胞成分共存。在实践中，这些区域可能难以与DLBCL区分，需要仔细取样以评估滤泡成分的存在。BCL6重排也见于弥漫性FL、具有异常细胞学特征的FL和伴有浆细胞分化的FL，每种情况都会引发特定的诊断陷阱，总结于表1。

图3.BCL6重排滤泡性淋巴瘤伴 BCL6重排和缺乏BCL2易位的形态学和免疫组织化学特征：(A)H&E染色显示典型的滤泡性淋巴瘤样形态伴结节结构，和(B)中心细胞为主。免疫组织化学显示：(C)CD10局灶阳性，(D)BCL6强阳性和弥漫性阳性，(E)部分 LMO2阳性，(F)部分 MEF2B阳性，(G)弥漫性 BCL2阳性，(H)MUM1、(I)MNDA和(J)IRTA1阴性。靶向测序发现CREBBP、TNFRSF14、STAT6和 FOXO1突变，变异等位基因频率约为15.8%～29.7%，尽管具有不典型的免疫表型特征，但支持 FL诊断。

免疫组织化学

BCL6重排SH FL可能表现出非典型的免疫表型，GC标志物的表达不均一。BCL6通常为阳性，但其强度可变（图3）。CD10通常弱阳性或阴性，特别是在富含大细胞的淋巴瘤以及滤泡间或边缘区区域，并且在缺乏BCL2重排的病例中，BCL2表达可能缺失。额外的GC标志物包括HGAL、MEF2B和LMO2，有助于在诊断困难的病例中支持GC来源。与BCL2重排FL相比，BCL6重排SH FL往往具有更高的增殖指数、增加的MUM1表达（30%）和更频繁的p53过表达（27%），图3）。

这些肿瘤也可能进入伴有浆细胞分化的FL的鉴别诊断，这是一种不常见且异质性的群体，包含两种公认的模式，总结于表1。滤泡间模式保留了常规FL的大部分特征，并且一贯携带BCL2重排，而伴随的BCL6重排在大约30%的病例中可观察到。相比之下，滤泡内模式显示BCL2重排频率较低（约27%），CD10表达频繁缺失，并以IgM浆细胞为主。该亚群可能携带BCL6重排（约27%），但更常表现为BCL2（60%）和BCL6（50%）的拷贝数增加，这与18号染色体和3号染色体的部分或完全三体性一致。这些特征突显了其与MZL显著的组织学和分子重叠。

分子特征

BCL6重排SH FL表现出复杂的遗传谱，TP53改变的发生率高于缺乏BCL6重排的FL。研究表明，这些淋巴瘤可能有更高的早期转化风险。最近的研究提出根据细胞起源对FL进行亚分类。虽然大多数FL起源于GC B细胞，但最近的转录组学研究已经确定了具有不同生物学和预后特征的GC样和MEM样亚型。值得注意的是，MEM样FL似乎在BCL6重排病例中富集，尽管这种关联并非排他性，仍有待进一步阐明。支持这一观察的是，Amallraja等人报道BCL6重排SH FL常携带MZL样突变；然而受限于样本量小。这些发现提出了可能性，即一部分BCL6重排SH FL可能与MZL共享生物学特征。然而Nann等人的分子分析表明，BCL6重排SH FL仍然是异质性的，并未形成独特的分子簇，表明仅凭BCL6重排不足以定义一个独立的生物学实体。

BCL6重排SH FL经常携带ARID1B、ATM、CD36、RHOA、PLOD2和PTPRD的突变，而CREBBP和STAT6突变不如BCL2重排FL常见。NOTCH2、TNFAIP3、BCL10和SPEN突变在BCL6重排SH FL中也常见，这在将它们与MZL区分时带来了诊断挑战。在常规FL中，BCL6作为Notch信号通路的抑制因子。值得注意的是，BCL6介导的NOTCH2抑制对于肿瘤性FL细胞和正常GC B细胞的生长和存活至关重要。独特的microRNA表达谱进一步将BCL6重排SH FL与常规FL区分开来，显示致癌和肿瘤抑制microRNA的显著失调。这种失调与更具侵袭性的临床病程相关。

边缘区淋巴瘤中的BCL6重排

历史上，大多数携带BCL6重排的iBCL被归类为FL，类似于携带BCL2重排的FL。只有少数研究在MZL中鉴定出BCL6重排，发生率约为2-7%。虽然无法确定亚型特异性分布，但大多数报道的病例似乎出现在SMZL和EMZL亚型中（特别是在富含大细胞的病例中）。迄今为止仅报道了3例携带BCL6重排的NMZL病例，无法就其真实患病率或生物学意义得出确切结论。有趣的是，最近的分子研究已经鉴定出一部分具有类似于MZL突变谱的BCL6重排iBCL，表明目前NMZL中BCL6重排的频率可能被低估。

形态学

与FL相比，BCL6重排不会显著改变MZL的典型形态学特征（图4）。通常可观察到四种常见的MZL生长模式：不涉及GC的滤泡间模式、伴有残余萎缩GC的滤泡旁模式、伴有滤泡定植的结节模式或弥漫模式。BCL6重排更常在富含大细胞的EMZL和具有转化成分的EMZL中鉴定出。这些观察结果提出了BCL6改变与转化之间存在关联的可能性，尽管这有待更大规模的研究证实。

图4.淋巴结边缘带淋巴瘤伴 BCL6重排的形态学和免疫组织化学特征。(A)H&E染色显示主要为弥漫性淋巴样增生，(B)高倍镜下显示小至中等大小 B细胞的异质性群体，包括具有不规则核轮廓的细胞和其他具有更明显核仁的细胞。免疫组织化学显示：(C)无 CD10表达，(D)MEF2B阳性，(E)BCL6表达，(F)局灶性和弱 LMO2阳性，(G–H)单型轻链表达伴λ限制性，(I)弥漫性 MNDA阳性，和(J)Ki-67增殖指数异质性，总体估计约为25%。靶向测序确定了NFKBIE（移码突变，VAF 30.5%）、TNFAIP3（移码突变，VAF 10.7%）和PIM1（次序缺失，VAF 9.7%）的突变，支持NF-κB信号通路的激活和边缘区淋巴瘤相关的分子特征。

免疫组化

BCL6重排MZL的免疫表型（主要在EMZL中描述）可能显示出与常规MZL的部分偏差。已有描述BCL6和MUM1表达增加，特别是在富含大细胞的病例中。与常规MZL一样，伴有浆细胞分化的病例常显示免疫球蛋白轻链限制。

分子特征

BCL6表达通常被认为是GC来源B细胞淋巴瘤（如FL）的标志，因此，这种重排基因和过表达蛋白在MZL中的存在是不寻常的，因为MZL起源于生发中心后的B细胞。在不同成熟阶段的各种B细胞淋巴瘤中检测到BCL6重排，这与BCL6在B细胞发育和分化过程中的多种功能一致。根据所涉及的共抑制因子，BCL6可能调控GC形成或影响向浆细胞或记忆B细胞的分化。需要更多针对MZL的研究来更好地确定BCL6重排在MZL中的频率和生物学意义。

BCL6重排FL与BCL6重排NMZL的鉴别诊断

尽管BCL6重排在NMZL中特征不明，但该亚型是主要的诊断陷阱。在具有弥漫性结构或边缘区/浆细胞样分化的病例中，将其与BCL6重排FL区分尤其具有挑战性（图5）。

图5.BCL6重排惰性 B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（3B级）和淋巴结边缘区淋巴瘤之间具有重叠特征。(A)H&E染色显示主要为弥漫性结构，(B)高倍镜显示小至中等大小的淋巴样细胞增殖，具有局灶性中心母细胞特征或浆细胞样分化。免疫组织化学特征显示：(C)CD10阴性(D)局灶性和弱 BCL6表达，(E)局灶性和弱 LMO2阳性，(F)MEF2B和(G-H)单型轻链表达伴λ限制性，(I)弥漫性 MNDA阳性和(J)异质性 Ki-67增殖指数，总体估计约为40%。未观察到 MYC或 p53过表达。靶向测序确定了多个突变，包括EZH2、RHOA、PTPRD、TNFAIP3、KLF2、HIST1H1E、CDKN2A和TBL1XR1，变异等位基因频率范围为4%-83%，支持 FL和 MZL之间具有重叠特征的遗传复杂特征。

事实上，具有显著滤泡定植的NMZL可能非常类似FL。相比之下，SMZL和EMZL似乎更常与BCL6改变相关，但较少成为FL的主要形态学模拟者。重要的是，仅存在BCL6重排在FL和NMZL之间没有鉴别价值，不应作为定义性特征，因为它代表了一种跨多种实体的共有但非特异性的分子改变。FL通常表现出明确的滤泡模式，肿瘤性滤泡主要由中心细胞以及一些中心母细胞或大细胞组成。相比之下，NMZL的特征是结构扭曲，常表现为滤泡旁或滤泡间浸润，以及以小B细胞为主，核无裂。NMZL常含有高比例的大细胞，并常显示升高的核分裂指数。其他特征如滤泡定植和单核细胞样或浆细胞样分化更提示NMZL。两种淋巴瘤可能共享形态学特征，如结构紊乱的结节性、花环变异型生长模式和弥漫性受累区域。此外，细胞学不明确的病例在FL和NMZL中均可发生。

虽然GC标志物如BCL6可能在NMZL中表达，但它们通常不与其他GC标志物共表达。相反，部分FL可能缺乏CD10，或较少见地缺乏BCL6表达。因此，使用多种GC标志物（CD10、BCL6、HGAL、LMO2、MEF2B）和生发中心后标志物（MUM1、MNDA和IRTA1）进行广泛的表型分析对于BCL6重排iBCL的分类通常是必要的。然而，这些标志物的特异性各异，仅靠IHC可能并不总能提供明确的区分（表2）。多种GC标志物的共表达，特别是在滤泡间区域，有利于FL的诊断。在诊断仍不明确的情况下，可能需要进行BCL2重排的FISH检测和分子谱分析。FL和NMZL的分子谱分析可以通过识别特征性的遗传标签来进一步帮助区分这些实体（表2）。然而，FL和NMZL突变谱的显著重叠常常挑战明确诊断，正如在其分子特征部分所讨论的那样。

伴有BCL6重排的惰性B细胞淋巴瘤的转化

一部分BCL2重排阴性、BCL6重排的FL显示出与MZL的显著重叠。在此基础上，一些作者提出这些淋巴瘤可能代表一个生物学上独特的亚群，而非传统FL的变体。然而这一概念仍存在争议，因为分子研究强调了该组内的显著异质性，并不支持存在一个统一的生物学实体。重要的是，这个提议的类别不包括同时具有BCL2和BCL6重排的FL，后者保留了传统FL的病理和突变特征。

在侵袭性端，伴有BCL6重排的DLBCL，无论是起源于转化的iBCL还是作为新发DLBCL出现，常表现为非GC表型和ABC突变谱。这些病例主要属于Schmitz BN2-DLBCL和Chapuy C1簇，其特征是NOTCH2突变、BCL6易位以及靶向NF-κB通路成分的改变。相比之下，伴有BCL2重排的转化FL通常与GCB DLBCL相关，属于EZB-DLBCL / C3簇。总而言之，这些观察结果表明，BCL6重排、BCL2重排阴性的iBCL并非构成单一实体，而是一个异质性群体，其中一部分可能与MZL共享生物学特征，并优先向BN2/C1型DLBCL演化。需要进一步的研究来阐明这些BCL6重排iBCL与BCL6重排DLBCL之间的生物学关系。

BCL6拮抗剂治疗

转录因子因其能够调控致癌转录程序而成为有吸引力的治疗靶点。已有几种BCL6抑制剂，包括肽模拟物、小分子、天然化合物和BCL6降解剂，在临床前研究中被评估用于治疗B细胞淋巴瘤和一些非淋巴样肿瘤。这些分子大多靶向BCL6蛋白的BTB/POZ结构域，破坏其与共抑制复合物的相互作用，同时最大限度地减少对正常组织的毒性。它们的生物活性已在体外和小鼠异种移植模型体内得到证实。

然而，BCL6抑制剂作为单一疗法的疗效通常受限于肿瘤异质性和替代性促生存信号通路的激活，因此与其他化疗药物联合治疗可能是提高疗效所必需的。未来的临床试验需要评估这些靶向疗法在B细胞淋巴瘤中的疗效。

结论

BCL6对生发中心形成、B细胞增殖和存活至关重要，突显了其在淋巴样发育中的重要性。其许多生理功能在恶性B细胞中得以保留，促进了淋巴瘤的发生。BCL6重排的临床病理学意义高度依赖于具体情境，根据淋巴瘤亚型、遗传背景和B细胞分化阶段而有所不同。然而，由于重叠的病理和分子特征，区分BCL6重排FL与NMZL仍然具有挑战性，使得准确诊断变得困难。理解BCL6重排的含义对于完善诊断标准和优化治疗策略至关重要。此外还需要进一步的研究来阐明其对惰性B细胞淋巴瘤的影响，提高诊断准确性，并改善患者管理。

参考文献

Pâris L, Chassagne-Clement C, Bachy E, Ghesquières H, Mauduit C, Pissaloux D, Trecourt A, Laurent C, Beillard E, Traverse-Glehen A, Donzel M, Oncogenic Role of BCL6 Rearrangement: A Focus on Follicular and Marignal Zone Lymphomas, Modern Pathology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.modpat.2026.101055

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