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【综述】

脓毒症是感染引发的宿主严重免疫炎症反应，常导致多器官功能障碍综合征[1]。脓毒症心肌病（sepsis‑induced cardiomyopathy, SICM）是其严重并发症，在脓毒症患者中发生率为10%~70% [2] 。SICM超声心动图表现为心肌收缩力下降、左/右心室收缩/舒张功能障碍及射血分数降低等[3]。根据血流动力学特征，SICM可分为4种不同的表型：左心室收缩功能不全、左心室高动力、左心室舒张功能不全、右心室衰竭，其中左心室收缩功能不全（病死率50%）和右心室衰竭（病死率42%）风险最高[4]。本文旨在综述SICM的病理机制、诊断与治疗的最新进展，以期为改善患者临床结局提供参考。

1 SICM的病理生理机制

1.1　炎症与免疫失衡

过度炎症反应所致的免疫失衡是SICM的核心环节。先天免疫系统通过模式识别受体快速识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式启动炎症级联反应[5]。其中，Toll样受体4（Toll‑like receptors 4, TLR4）与核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide‑binding domain leucine‑rich repeat and pyrin domain‑containing receptor 3, NLRP3）炎症小体在SICM的病理机制中扮演关键角色。脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）通过激活TLR4/核因子κB通路，诱导白细胞介素（interleukin, IL）‑6、肿瘤坏死因子‑α等促炎性细胞因子暴发性释放，抑制心肌功能[6‑7]。同时，NLRP3炎症小体激活后，可切割胱天蛋白酶（caspase）‑1，促进IL‑1β、IL‑18成熟与分泌，直接损伤心肌细胞[8]。此外，LPS还能激活Janus激酶（Janus kinase, JAK）2/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）3、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等信号通路，加剧炎症反应[9‑10]。这些研究提示，抑制关键炎症通路是减轻SICM的潜在策略，TLR4及NLRP3抑制剂等具有转化前景。但当前干预措施多在动物模型中获得验证，其临床疗效与安全性尚需大规模试验确认。

1.2　线粒体功能障碍

线粒体为心脏提供约95%的腺苷三磷酸，其功能障碍在SICM中起关键作用。脓毒症时，心肌细胞线粒体通过氧化应激、能量代谢障碍、钙稳态失调、自噬异常等机制参与心肌损伤[11]。例如，脓毒症期间产生的内毒素能够诱导线粒体产生活性氧，过量的活性氧将导致蛋白质、脂质以及线粒体DNA的氧化性损伤[12]，而线粒体DNA受损后可被损伤相关分子模式识别，从而继续放大炎症信号[13]。线粒体能量代谢障碍可能是心肌细胞损伤甚至死亡的始动因素，脓毒症时丙酮酸脱氢酶激酶4上调抑制丙酮酸脱氢酶活性，导致丙酮酸向乙酰辅酶A的转化减少，线粒体氧化磷酸化受阻[14]。值得注意的是，线粒体钙超载可破坏膜电位，促进线粒体通透性转换孔开放，诱导细胞凋亡。肌醇1，4，5‑三磷酸受体调控胞质钙稳态，沉默2型肌醇1，4，5‑三磷酸受体可缓解LPS诱导的钙超载[15]。为维持稳态，细胞通过线粒体自噬清除受损线粒体，例如跨膜B细胞淋巴瘤‑2（B‑cell lymphoma‑2, Bcl‑2）相关X蛋白（Bcl‑2 associated X protein, Bax）抑制剂基序1可增强磷酸酶与张力蛋白同源物诱导激酶1/帕金蛋白通路介导的自噬，减轻心肌损伤[16]。因此，靶向线粒体的治疗可降低SICM的病死率，但多数线粒体保护策略仍处于临床前阶段，其在药物靶向递送、脓毒症异质性及宿主因素差异等方面还面临诸多挑战。

1.3　细胞死亡途径激活

细胞程序性死亡（包括凋亡、焦亡、铁死亡等）在SICM中起到重要作用[17]。细胞凋亡表现为促凋亡蛋白（如Bax、活化caspase‑3）与抗凋亡蛋白（如Bcl‑2）失衡[18]。研究显示，沉默心肌肌钙蛋白Ⅰ‑相互作用激酶或上调抗衰老因子Klotho可调节Bcl‑2/Bax比值，起到抑制凋亡的作用[19‑20]。丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB等经典的凋亡信号通路也参与调控SICM心肌细胞凋亡[19, 21]。这些结果表明，靶向凋亡上游关键节点可能成为临床上治疗SICM的新思路。细胞焦亡是促炎程序性死亡，依赖于caspase‑1/caspase‑4/caspase‑5/caspase‑11激活后，打孔蛋白D释放出的N端结构域在细胞膜表面聚集形成孔道引起细胞焦亡，并且释放炎症因子[22]。热休克蛋白70通过抑制NLRP3/caspase‑1/打孔蛋白D通路减轻心肌细胞焦亡来改善SICM[23]，而白花丹素则通过抑制JAK2/STAT3信号通路减少caspase‑11介导的非经典细胞焦亡激活来改善SICM[10]。铁死亡作为近年来发现的关键性程序性细胞死亡机制，已被证实参与多种疾病的发生、发展。溶质载体家族7成员/谷胱甘肽过氧化物酶4抗氧化系统的抑制和游离铁的累积是铁死亡的两个关键特征[24]。其他因素，如电压依赖性阴离子通道2、热休克蛋白β‑1、核因子E2相关因子2、还原型辅酶2氧化酶和血红素加氧酶‑1也参与铁死亡过程。动物实验证实右美托咪定与白藜芦醇可以通过调控铁死亡相关通路减轻SICM诱导的心肌损伤[19, 25]。综上，靶向程序性死亡通路是SICM治疗的新兴领域，但不同死亡方式间的交互作用及在人体中的确切作用需进一步研究。

尽管脓毒症心肌损伤基础研究在概念层面取得进展，但临床转化成果有限。脓毒症异质性本质是多种病理生理过程在个体遗传背景、免疫状态和环境因素共同作用下的复杂结果[26]，只有将致病过程中的分子信号通路作为脓毒症分型的重要依据，方有可能实现精准诊断和有效干预。

2 诊断与新型生物标志物

SICM临床表现隐匿，诊断缺乏金标准。除生物标志物外，其诊断主要依赖综合评估。超声心动图因其无创、便捷的特点仍是首选工具，可评估心腔大小、室壁运动及射血分数。但心脏负荷变化及缺乏基线数据限制其准确性。斑点追踪成像等新兴技术可更敏感地检测心肌应变异常，有望提升早期诊断能力[27]。

2.1　生物标志物的系统比较

心肌损伤传统标志物B型利尿钠肽/N末端B型利尿钠肽原升高可反映心脏负荷，但需注意脓毒症本身会导致其升高，特异度有限；高敏肌钙蛋白升高提示心肌损伤，可预测不良预后，但同样也缺乏SICM诊断的特异度。肌酸激酶同工酶（creatine kinase‑MB, CK‑MB）主要存在于心肌细胞内，心肌损伤时释放入血，但由于CK‑MB对心肌损伤评价的敏感度和特异度相对较低，在临床实践中不宜单纯使用CK‑MB诊断SICM，而需结合其他更具特异度的指标进行综合判断。

理想的生物标志物应具备高敏感度、高特异度、临床可及性好及有预后预测价值等特征。心型脂肪酸结合蛋白（heart‑fatty acid binding protein, H‑FABP）是一种小分子蛋白，当心肌细胞损伤后可快速入血[28]。一项单中心前瞻性观察研究显示，H‑FABP阈值>30.3 μg/L时，其诊断脓毒症心功能障碍的敏感度为76.27%，特异度为61.76%（曲线下面积=0.673）；阈值>35.7 μg/L时，预测28 d病死率的敏感度为76.6%，特异度为53.0%（曲线下面积=0.680）[29]。H‑FABP因其相对分子质量小、释放早、心肌特异度较高的特点，在SICM的早期诊断和短期预后预测中展现出良好潜力。且其检测方法在临床已相对成熟，适用于重症监护治疗病房或围手术期动态监测[30]。

脓毒症可导致高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）水平升高，反映持续性的炎症状态或组织修复过程。HMGB1通常存在于各种免疫细胞、内皮细胞和上皮细胞的细胞核中，是一种代表性的损伤相关分子模式。在脓毒症和脓毒症休克中，HMGB1起着双重作用：一方面，它通过诱导其他炎症介质的产生和释放引发炎症并导致血管内皮细胞损伤；另一方面，HMGB1对早期炎症信号做出反应，引发级联反应，加剧多器官损伤[31]。在盲肠结扎穿孔诱导的SICM模型中，糖原合酶激酶‑3活性增加，从而激活HMGB1/晚期糖基化终末产物受体轴，促进炎症的发生和心肌损伤[32]，这使得HMGB1成为评估脓毒症严重程度和疾病活动性的重要生物标志物。然而，HMGB1的检测主要依赖实验室技术（如酶联免疫吸附试验），难以实现床旁快速检测。

外泌体作为细胞间通讯的重要手段，近年来在生物医学研究中受到广泛关注。研究表明，脓毒症患者外泌体的含量与脓毒症的炎症反应、内皮细胞功能、多器官功能障碍等关键病理过程密切相关，其中外泌体内微RNA（microRNA, miRNA）最具代表性[33]。研究发现，脓毒症小鼠模型内皮细胞源性的外泌体中miR‑125b的表达显著降低，此外，进一步分析脓毒症患者血浆来源的外泌体，检测到其miR‑15a、miR‑34a和miR‑27a的表达水平均明显下降，证明外泌体具备早期诊断脓毒症的潜能[34]。而外泌体的分离纯化方法尚未规范，不同的分离方法可能导致外泌体定性和定量分析的差异，所以外泌体相关研究主要处于基础探索阶段[33]。

在SICM的床旁诊断中，不同生物标志物呈现出互补的临床价值，随着研究的开展，将有更多新型生物标志物被发现，有助于SICM更精确地诊断，提高患者生存率。

2.2　非生物标志物诊断方法

SICM患者临床上表现组织器官低灌注、伴或不伴肺和（或）体循环淤血，如低血压、皮肤湿冷、少尿、毛细血管再充盈时间延长、血乳酸升高、肝肾功能异常、呼吸困难、肺部湿啰音、颈静脉充盈、下肢水肿等，严重的SICM可表现为心源性休克。此外，心电图可提示心肌缺血或心律失常；血流动力学监测（如脉搏指示连续心排血量监测）有助于评估心脏前负荷及心排血量，指导液体复苏与血管活性药物使用。

3 治疗策略

SICM发病机制复杂，其治疗方法尚无统一的标准。主要的治疗手段依然是病因治疗与感染控制、液体治疗、血流动力学支持、非特异性器官功能保护等，目前研究热点逐渐转向调控SICM的损伤机制。

3.1　抗感染与免疫调节

抗感染的核心原则是在识别脓毒症或脓毒症休克后1 h内启动广谱抗生素经验治疗，并尽早降阶梯为窄谱、针对性药物，以平衡抗感染效力与耐药。2024年美国重症医学会指南更新建议，对所有需要血管升压药的脓毒症休克患者均可考虑使用氢化可的松（200~300 mg/d，疗程5~7 d），其抗炎作用有助于减轻炎症导致的心肌抑制[35]。2025年《成人脓毒症相关心肌损伤和（或）心功能障碍：急诊专家共识》也强调了此类药物的综合管理价值，未来方向在于通过生物标志物识别激素最佳获益人群，并探索其与其他免疫调节剂的联用潜力[36] 。

3.2　正性肌力药物

3.2.1　左西孟旦

左西孟旦属于钙离子增敏剂，因其不依赖于儿茶酚胺通路、不增加心肌氧耗的独特机制，在SICM治疗中持续受到关注[37]。研究证明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦在改善心功能、降低心肌损伤标志物水平及优化组织灌注方面可能更具优势，且安全性相似[38]。此外，一项最新临床研究表明，左西孟旦联合重组人脑利尿钠肽治疗重症SICM，在改善心功能指标和降低病情严重程度评分方面优于单用利尿钠肽[39]。但是也有研究表明左西孟旦并不能降低SICM患者的28 d病死率，其可能会导致SICM患者不良事件的发生，使患者心率增快，发生心律失常的概率更大，导致已有心功能不全的患者症状进一步加重[40]。总之，对于传统儿茶酚胺类药物反应不佳的SICM患者，左西孟旦是另一个可选方案。

3.2.2　米力农

米力农作为一种磷酸二酯酶抑制剂，通过增加心肌细胞内环磷酸腺苷水平，发挥正性肌力与扩张血管的双重作用。一项随机对照试验显示，合用米力农与乌司他丁治疗脓毒症心肌抑制，可减轻心肌损伤，抑制炎症因子大量释放，提高心脏功能，且安全性较高[41]。然而有研究表明，尽管应用米力农患者的心律失常发生率显著下降，但并未显著降低病死率[40]，其应用证据仍需更多的研究进行探索。

3.3　血管活性药物

血管活性药物治疗的核心原则是控制平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以改善组织灌注。《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》推荐去甲肾上腺素作为治疗脓毒症休克的首选血管活性药物[42]。研究表明，早期使用去甲肾上腺素可以显著改善脓毒症预后，并且使心脏不良事件的相对发生风险降低50%[43]。然而值得注意的是，为了维持MAP而大剂量使用去甲肾上腺素会强力收缩血管，从而增加心肌、肠系膜和指动脉缺血以及心律失常和死亡的风险，推荐与血管升压素合用维持MAP[44]。

3.4　调控损伤机制药物

靶向脓毒症发病机制治疗似乎是另一重要策略。褪黑素是一种多效性调节分子，具有心脏保护的作用，可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路来减轻心肌细胞的炎症反应[45]，还可以通过增强核转录因子红系2相关因子2信号以减少NLRP3炎症小体并减轻线粒体损伤，从而防止细胞凋亡，减轻心肌损伤[46]。二甲双胍是另一个治疗脓毒症的潜在药物，通过激活AMP活化蛋白激酶和自噬抑制氧化应激，从而减轻LPS和脓毒症诱导的心肌损伤[47]。此外，二甲双胍还可通过抑制p38/丝裂原活化蛋白激酶/应激活化蛋白激酶信号通路活化、下调炎症反应、减少心肌细胞凋亡及上调蛋白激酶C的ε亚型和小窝蛋白‑3表达来减轻心肌损伤[48]。综上所述，越来越多的新型治疗方式显示对SICM有显著疗效，为治疗SICM提供新的研究方向。

4 展 望

SICM与脓毒症患者不良预后密切相关，其病理机制复杂且涉及多种信号通路的交互作用。目前研究已明确，过度炎症反应是SICM的核心驱动因素，同时，线粒体功能障碍、程序性细胞死亡等机制均参与了SICM的发生、发展。各个发病机制之间相互关联交错，基于SICM发病机制来制定治疗策略可能是改善脓毒症患者预后的有效手段，并且有望成为未来研究的热点。未来研究需深入解析其分子网络，加强基础向临床的转化，利用多组学技术识别生物标志物与治疗靶点，并重视围手术期与重症监护治疗病房的特定管理策略。开发特异度靶向药物，结合新兴技术，是实现SICM精准治疗、改善预后的关键。

国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(7):627-632.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20250911‑00434

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