深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

摘 要

生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一种应激性细胞因子，在多种病生理过程中扮演着关键角色。最近，其在能量代谢和营养调节方面的多重效应受到密切关注。其生理功能涉及GDF-15/GFRAL/RET、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB和ROS等信号通路。作用机制涵盖能量代谢、炎症、氧化应激和对肌肉-脂肪-骨骼代谢的调节，并具有重要的预后价值和潜在的治疗意义。

越来越多的证据表明，在癌症恶病质、代谢综合征（MetS）和老年患者中，GDF-15水平显著升高，并关联多种营养指标。值得注意的是，这种关联似乎具有性别和年龄特异性，因此它既是良好的生物标志物，也是减轻甚至逆转疾病相关营养缺乏和恶化的治疗靶点。然而，GDF-15在评估不同疾病营养状况方面的确切贡献及具体机制尚未完全阐明。

鉴于这些知识空白，近期孔明/陈煜/孙超教授团队在British Journal of Biomedical Science（影响因子11.9, JCR Q1）发表综述性文章，旨在深入探讨基础研究、临床信息和转化证据，分析GDF-15的分子调控网络，阐明其作为新型诊断工具和评估指标的临床意义，进而为早期干预和个体化治疗提供理论依据。

未来的研究应侧重于阐明GDF-15来源的神经解剖学基础和信号通路，验证性别差异机制，建立临床诊断阈值，优化靶向治疗策略，开发动态监测方法，力争弥合从生物标志物发现到精准干预的转化鸿沟。

01 引    言

GDF-15是TGF-β超家族成员，最初发现于活化巨噬细胞（MIC-1），基因定位于染色体19p13.11位点。其以多种形式存在，广泛分布于胎盘、前列腺、脂肪、肝脏、骨骼肌和心脏，表达受炎症、肿瘤、辐射及药物等调控。

GDF-15可抑制食欲和体重，其特异性受体GFRAL于2017年被鉴定，主要表达于后脑极后区（AP），参与恶心、呕吐和食欲调节。生理状态下循环GDF-15中位水平约0.4–0.5 ng/mL，在运动、妊娠、衰老时升高，但水平仍低于病理状态（如癌症恶病质、心血管疾病、肌肉-脂肪-骨骼代谢性病等）（图1）。

其核心生理功能包括：

（1）中枢性抑制食欲、调节能量平衡；

（2）组织保护（抗炎等）；

（3）参与胚胎发育；

（4）作用于铁调素影响铁代谢。

近年来研究显示GDF-15与多系统疾病及营养状态密切相关，有望成为良好的评估替代指标和干预靶点，但其精确机制及临床价值尚需深入探索（图2）。本文阐明了GDF-15在营养代谢和疾病进展背景下的分子调控网络，明确了其作为新型诊断工具和评估指标的临床意义，并为及时干预和个体化管理提供了理论基础和全新策略。

图1 GDF-15在生理和病理条件下的双重作用

图2 GDF-15/GFRAL信号通路在病理生理级联中的示意图

02 GDF-15与能量代谢及食欲调控

1. GDF-15在能量代谢和食欲调节中的作用

急性饥饿状态下血清GDF-15水平显著升高，且与富含甘油三酯的脂蛋白呈正相关，这一趋势在运动相关相对能量缺乏的患者中尤为明显，提示其作为能量代谢标志物的潜力。

间歇性禁食可升高肥胖女性GDF-15水平约5%，但食欲变化不明显，提示GDF-15对食欲的调控存在非GFRAL依赖途径。肥胖患者循环GDF-15通常升高，可能是一种应激代偿反应，但长期代谢紊乱可削弱此作用。动物实验证实GDF-15通过后脑GFRAL/RET通路抑制食欲、降低体重并改善血糖。外源性GDF-15在β-肾上腺素能受体的介导下，可不依赖体重改善胰岛素敏感性。减重手术及运动均可升高GDF-15，促进负能量平衡。

综上，GDF-15动态响应能量状态，其升高应视为能量缺乏、炎症及组织应激的综合信号，而不仅仅作为厌食标志物。

2. GDF-15与神经性厌食症（AN）

AN患者急性期血清GDF-15较健康对照升高约15%，营养恢复后下降，提示其反映代谢应激而非固定特质。GDF-15与胃饥饿素（ghrelin）相关，可共同预测BMI下降，并与FGF21及线粒体功能障碍相关。运动、高胰岛素及二甲双胍均可诱导GDF-15表达。GDF-15可能通过脑干及肠-脑轴加重与饥饿相关的厌恶情绪及回避反应，鉴于AN患者中食欲限制的形成与精神、行为因素高度相关，其直接因果关系确认。

3. GDF-15诱导厌食的机制

针对食欲调控机制，GDF-15 已被公认是一种 “厌食因子”，可发挥其固有的生理作用（图3）。 GDF-15激活后脑极后区和孤束核的特异性受体GFRAL，启动ERK1/2、STAT3、AMPK及PI3K/Akt通路，抑制下丘脑神经肽Y、激活阿黑皮素原神经元，减少摄食。此外，GDF-15可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，促进促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素释放，间接抑制食欲。

图3 GDF-15介导营养不良的分子机制

4. GDF-15与疾病相关恶病质

除在整体食欲调控与能量稳态中发挥作用，GDF-15还与以急剧体重减轻和能量代谢紊乱为特征的代谢状态，即疾病相关的恶病质有关。

胰腺癌和非小细胞肺癌患者GDF-15 >3.4 ng/mL提示存在恶病质；心衰患者GDF-15 >1.2 ng/mL预示恶病质及不良事件风险升高，靶向GDF-15可改善心衰恶病质小鼠模型的病情进展。

儿童癌症中GDF-15升高与化疗相关厌食、恶心、呕吐及蒽环类心脏毒性相关。癌症恶病质患者中，GDF-15（中位1.2 ng/mL）显著高于无厌食表现（0.8 ng/mL）及健康对照人群（0.6 ng/mL），且变化幅度与厌食程度相符。GDF-15还参与铂类药物等化疗所致恶心呕吐。总的来说，GDF-15与癌症恶病质的进展密切相关。

目前的观察性研究证据表明，升高的GDF-15水平与恶病质严重程度、厌食、化疗引起的恶心和不良预后呈正相关，但仍需进一步的机制性验证。目前的观点倾向于认为GDF-15与肿瘤负荷、全身性炎症和治疗毒性协同作用，而非独立病因。

03 GDF-15与肌肉

1. GDF-15在运动和肌肉修复中的生理作用

急慢性运动均可上调GDF-15，循环水平在运动后120分钟达峰（约2.3 ng/mL），并在48小时后降至基线水平。从机制上讲，GDF-15通过Akt/mTOR通路促进慢肌纤维形成、增强耐力，并参与卫星细胞活化和肌再生。GDF-15的生理效应代表了运动诱导的肌肉保护反应，以及其参与抑制快肌分化、增强线粒体功能、促进细胞再生和作为介导肌肉适应性重塑的关键介质。然而，目前的证据大多属于观察性，机制研究有限，其在人类中的因果关系尚不清楚。

2. GDF-15在肌肉功能障碍中的病理作用

从病理学角度看，GDF-15与症状发生、严重程度和预后相关。GDF-15 水平升高密切关联肌少症、衰弱、低握力、步速减慢及预后不良。COPD合并肌少症患者GDF-15显著升高；肌肉源性GDF-15与炎性因子（TNF-α, IL-1β）相关，并通过旁分泌加剧骨丢失。GDF-15中和抗体可改善POLG突变线粒体肌病小鼠的肌肉含量和耐力，在特发性炎性肌病及幼年皮肌炎中GDF-15可反映疾病活动度。概言之，尽管将 GDF-15 视作“肌肉评估的跨疾病标志物”具备充分合理性，但尚不能认定其是人类肌肉疾病的确定性致病因素。

3. 肌肉萎缩机制

GDF-15介导肌肉萎缩涉及中枢食欲调节、内分泌应激、脂质代谢和炎症等多条途径（图4），可能的机制包括：

（1）中枢GDF-15/GFRAL/RET通路抑制食欲，间接促进肌肉消耗；

（2）激活HPA轴，糖皮质激素升高上调atrogin-1/MuRF-1，促进蛋白分解；

（3）外周通过TAK-1/NF-κB及miRNA下调致肌肉萎缩；

（4）GFRAL/RET抑制脂肪合成、促进脂解，间接影响肌肉储量；

（5）通过ROS/PI3K/Akt/FoxO3a抑制铁调素，铁过载损伤肌肉。

图4 GDF-15调控肌肉萎缩的多通路机制示意图

04 GDF-15与代谢综合征（MetS）

GDF-15与MetS之间存在复杂的相互作用。MetS患者GDF-15显著升高，与高血糖、中心性肥胖等组分正相关。

1. GDF-15与肥胖及脂肪代谢

肥胖小鼠及人群中GDF-15均升高，与腰围、腰高比呈正相关。饮食干预（生酮饮食升高GDF-15；短期高脂饮食抑制其mRNA表达）显示其具备动态适应脂代谢的能力。循环GDF-15来源取决于代谢状态的动态变化，早期肥胖以脂肪巨噬细胞释放为主，MASH时转为肝脏主导，急性应激时胃也参与GDF-15生成。

机制上，GDF-15通过GFRAL/RET抑制食欲、诱导味觉厌恶、减少高脂偏好；通过IRS1/PI3K/Akt改善胰岛素抵抗（IR）；通过SMAD2/3诱导M2巨噬细胞极化抗炎；通过β-肾上腺素轴促进脂肪氧化及分解，下调Acyl/Acc/Fasn抑制脂肪合成，上调Ppara/Pgc1a/Cpt1a促进β-氧化，并通过HPA轴进行脂肪动员（图5）。

图5 GDF-15调控体重减轻的多通路机制示意图

2. GDF-15与IR及糖尿病

GDF-15与IR之间的关系已在糖尿病、肥胖和多囊卵巢综合征中得到广泛讨论。GDF-15可区分二型糖尿病（T2DM）（1.5±0.8 ng/mL）与非糖尿病（0.8±0.4 ng/mL），并与空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR正相关。rs1054564多态性（GC+CC）增加T2DM风险。GDF-15与糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变相关。

在人类研究中，GDF-15对糖尿病的影响显示出显著的性别差异（女性GDF-15水平低于男性），但在不同种族背景间趋同。机制上，GDF-15通过GFRAL/β-肾上腺素轴、激活AMPK、拮抗炎症、基因调控（miR-181b-5p等）及抗氧化（Nrf-2）途径改善IR。

05 GDF-15与老年人营养不良

作为一种多效性分子，GDF-15在衰老细胞中高表达，与表观遗传年龄、端粒损耗及衰老相关分泌表型相关。血清GDF-15随年龄升高，在大于60岁的人群中尤为显著，并与MNA-SF评分、食欲、握力、步速等负相关，作用独立于年龄、性别及炎症状态。GDF-15可预测老年人出现食欲下降、体重减轻及衰弱风险。综上，GDF-15是评估老年人功能衰退和营养恶化的灵敏指标。

06 临床应用与治疗前景

越来越多的证据表明，GDF-15在多种临床场景中具有预测效用。GDF-15类似物及GFRAL激动剂被开发用于治疗肥胖，但临床减重效果有限，公认的技术难题在于 GDF-15 半衰期短且具有药物聚集倾向。抗GDF-15单抗（Ponsegromab、Visugromab、AV-380）在癌症恶病质中显示出改善体重、提升活动能力及缓解相关症状的治疗潜力。

未来需根据患者代谢状态精确调控GDF-15水平，以期化解临床应用中的矛盾性问题。此外，GDF-15结合GLIM标准可用于老年人营养不良的筛查，并作为肌肉疾病（如肌少症）的监测标志物。

07 结论与展望

GDF-15通过食欲、肌肉代谢及铁稳态等多种途径调节营养状态，其核心下游受体GFRAL通路现已阐明，但对肌肉萎缩、铁代谢、MetS等多维调控机制仍待深入探究。未来研究方向包括：

（1）构建多组织类器官和单细胞/空间组学解析其细胞定位，利用CRISPR-Cas9构建组织特异性敲除模型，结合分子动力学预测干预效果；

（2）建立性别分层队列，明确性激素调控机制及性别特异性阈值；

（3）开展大样本前瞻性及孟德尔随机化研究，验证因果关联，建立年龄/疾病分层诊断阈值并引入AI优化预测效能；

（4）研发长效递送系统或小分子拮抗剂，探索GDF-15抑制剂与抗炎药物或肌肉保护剂的联合方案；

（5）开发可穿戴设备实现GDF-15动态监测。

总之，GDF-15是连接代谢应激与组织损伤的关键分子，未来需整合基础研究、临床转化和老年慢病管理，为营养相关疾病提供精准干预的新策略。

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP