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病例描述

与成人恶性肿瘤常被归因于终生暴露和细胞分裂不同，儿童肿瘤的根本病因通常仍不明确。研究报告提示，至少10%的儿童癌症患者携带癌症易感基因（CSG）变异。然而，儿童同时携带多个CSG致病变异的情况尚未得到充分描述。本文报告一名发生3个原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者；检测发现其携带胚系神经纤维蛋白1（NF1）致病变异和嵌合性肿瘤蛋白p53（TP53）变异。

一名22月龄女童因咖啡牛奶斑和腹股沟雀斑而接受随访，临床怀疑1型神经纤维瘤病（NF1），但无NF1相关肿瘤家族史。患者因癫痫发作就诊。脑磁共振成像（MRI）显示FLAIR信号高强度区域和NF1典型的视神经胶质瘤（图1A、B）。

需要思考的问题

1. 在无内脏转移时，CNS肿瘤释放的循环肿瘤DNA目前低于标准NGS检测的检出限。如果未来能够在外周血中发现循环CNS肿瘤DNA，为检出被认为参与CNS肿瘤发生的嵌合突变，检测技术应如何发展？

2. 在使患者易发生特定肿瘤的能力方面，是否应将嵌合变异和遗传性变异视为相似？二者导致不同临床谱是否存在合理原因？

3. 循环肿瘤DNA是识别微小残留病（MRD）的一种机制。现有嵌合突变检测机制能否用于提高部分肿瘤MRD检测能力？

图1。22月龄时的初次脑MRI显示NF1相关表现（A、B）和右颞叶肿块（B、C）。（A）FLAIR图像显示NF1典型的小脑白质信号高强度（箭头）；（B）脂肪抑制轴位增强T1加权图像显示右侧视神经胶质瘤（箭头）；（C）轴位增强T1加权图像显示较大的右颞叶强化肿块；（D）表观弥散系数图上呈低信号，提示肿瘤细胞密度高，这对于NF1而言并不典型，与间变性多形性黄色星形细胞瘤（PXA；肿瘤1，箭头）相符。6岁时脑MRI（E、F）显示新发右额叶病变（粗箭头），在FLAIR图像上呈高信号（E）并有强化（F）；随访时迅速增大并造成中线移位（G、H），与儿童型高级别胶质瘤（肿瘤2）相符。另可见多个符合肿瘤的病灶，包括既往切除的右颞叶PXA部位（细箭头）、右侧基底节（箭头头端），以及左颞叶强化病灶；后者随后活检证实为PXA（肿瘤3，E、F中的星号）。

同时存在一个较大的右颞叶肿块，弥散加权成像提示细胞密度高，这对于NF1相关高级别胶质瘤并不典型（图1C、D）。患者接受颞叶肿块次全切除。病理显示伴间变性特征的世界卫生组织（WHO）3级PXA（肿瘤1）。考虑再次切除可能造成的发病风险，尽管存在残留病变，仍选择观察。6个月后MRI显示进展，随后进行近全再次切除。

采用UW-OncoPlex v5对肿瘤组织进行分子分析；该检测为基于DNA的靶向NGS，可检出癌症相关基因变异。结果显示NF1变异c.2439_2452dup（p.S818Lfs*8）。外周血NF1检测证实该变异为胚系变异，因此开始常规脑MRI监测。

4年后，患者6岁时MRI发现新的额叶病变（图1E、F）。2个月内病灶增大（图1G、H），患者接受紧急次全切除。病理显示弥漫性儿童型高级别胶质瘤（HGG），p野生型、IDH野生型，CNS WHO 4级（肿瘤2）。

UW-OncoPlex检出已知胚系NF1变异并伴可能的杂合性缺失（LOH），同时检出TP53致病变异p.R110_F113del并伴LOH、PIK3CA变异p.E545K，以及9号染色体纯合缺失所致CDKN2A缺失。

人工比较既往已测序PXA（肿瘤1）和HGG（肿瘤2）的分子结果发现，两种肿瘤均存在同一个框内TP53缺失；肿瘤1的变异等位基因频率（VAF）为46%，肿瘤2为52%。随后对外周血测序。最初低覆盖深度（<400×）测序仅发现1条携带该12 bp插入/缺失的read；以更高深度重新测序后，证实存在低水平体细胞嵌合，VAF为0.2%（图2）。因此开始Li-Fraumeni综合征监测。

图2。患者外周血样本的目标区域，以及具有更高覆盖度的无关外周血样本，用于证明该结果并非测序伪影。通常，OPX的检出水平为<5%；经实验室负责人酌情判断，可报告低于该限值的变异，本病例即属于此种情况。

患者接受57 CGE局部质子放疗，随后接受曲美替尼0.5 mg/日治疗5个月和依维莫司2 mg/日治疗4个月。复查MRI显示右额叶切除腔稳定，但左颞叶一个推定低级别胶质瘤较前增大；该病灶与既往右颞叶PXA（肿瘤1）处于解剖学不同部位。活检显示无间变性的PXA（WHO 2级）（肿瘤3）。

分子检测显示已知NF1和TP53变异，两者均伴可能LOH；TP53变异VAF为23%。患者在第三个肿瘤确诊后2个月死亡，距第二个肿瘤切除9个月；死因归于第二个肿瘤（HGG）的局部进展和脊髓软脑膜癌病。

病例讨论

本病例突出了一种罕见事件：一名患者同时携带2个CSG致病变异并具有显著CNS表现。2016年，Whitworth等人将存在≥2个CSG的情况描述为多位点遗传性肿瘤等位基因综合征（MINAS）。MINAS罕见，发生率为0.1%–2%，但随着检测能力提升，检出率正在增加。尽管本病例一个变异为胚系、另一个为嵌合，因此并非均由遗传获得，但回顾同一个体中弥漫存在多个CSG的文献仍有意义。

一项纳入385例MINAS病例的系统综述中，仅18例年龄<18岁；超过70%的病例至少携带1个BRCA1或BRCA2致病变异，其后最常见的是CHEK2和ATM。值得注意的是，与许多影响儿童的CSG相比，后两者外显率较低而人群发生率较高。未发现描述多个变异且其中≥1个为嵌合变异的文献。

MINAS及本病例的一个重要问题是：变异组合、VAF及受累组织是否影响临床表现的严重程度。虽然MINAS有严重表型报告，但多数病例并非如此。根据一项15例报告，最常见表现是与一个高风险基因相关的癌症表型，而第二个突变在先证者或家系中尚无临床表现。多数病例是常染色体隐性基因携带者，肿瘤数据不足以全面评估表型。本病例独特之处在于患者携带常染色体显性基因变异，并承受显著恶性肿瘤负荷和侵袭性病程。理论上，LOH分析提示两个CSG变异均参与所有肿瘤的发生。多个变异中有一个或多个为嵌合时的临床影响似乎也尚未研究。

本病例还突显，在已知胚系易感综合征患者的实体瘤背景下，识别和分类嵌合变异具有挑战。对癌症患者血液测序可能发现胚系突变、来自循环肿瘤DNA的肿瘤特异性突变，以及免疫细胞特异性体细胞突变，因此需要谨慎设计变异识别流程。嵌合变异近年来更易识别，被认为对多种遗传性癌症综合征有重要贡献，尤其是新生突变频繁的综合征。

本病例之所以识别嵌合状态，是因为3个彼此无关的CNS肿瘤均携带相同TP53变异，而该变异在外周血中的VAF并非50%，仅为0.2%。

作者认为可基于多项理由排除血液中TP53缺失来自循环肿瘤DNA的假设。第一，3个互不相关的CNS肿瘤均存在相同TP53变异。第二，胶质肿瘤患者血浆来源循环肿瘤DNA并不常见，多项研究显示发生率<10%。第三，在无内脏转移时，CNS肿瘤的循环肿瘤DNA低于标准NGS的检出限。在这种情况下，适当检测需要使用本病例未采用的唯一分子标识符，或使用灵敏度高数个数量级的微滴式数字PCR等替代方法。

实体瘤患者液体和组织活检分子分析中另一种常见偶然发现是意义未明的克隆性造血（CHIP）。CHIP是指携带与血液恶性肿瘤相关获得性体细胞改变的造血谱系细胞扩增。DNMT3A、TET2、ASXL1和TP53是最具CHIP特征的基因，构成大多数CHIP改变。医生在解释胚系及体细胞样本时，应意识到CHIP造成的诊断干扰。值得注意的是，3个CNS肿瘤中的TP53 VAF同时高于CHIP干扰的预期，并且差异更大。

正如本病例所强调，当领域发展至改进嵌合变异检测、利用外周血进行MRD检测，以及个体分子诊断结果与既往已识别遗传性癌症综合征不一致时，有必要将变异与其VAF及相应组织学谨慎关联，并进一步研究癌症易感性的嵌合状态。

总之，本文报告一名在2个CSG变异共同造成癌症风险背景下表现出严重表型的患者。目前尚不能确定多个突变的效应是相加、协同，还是没有改变。需要进一步分析并对这些患者进行前瞻性随访，以提高对MINAS、其中≥1个变异为嵌合的多变异状态之临床意义的认识，并优化肿瘤监测和治疗方法。

教育要点

• 癌症易感综合征通常导致典型肿瘤表现和病程，但存在一定差异。当肿瘤不符合已知胚系突变的预期表现或病程时，应开展进一步调查。

• 体细胞嵌合源于合子后变异，使发育中的胚胎/胎儿形成两种不同细胞系。嵌合变异仅存在于部分而非全部细胞中；哪些细胞受累取决于变异发生的胚胎发育阶段。此外，由于早期胚胎发生中的细胞贡献不对称，不同组织的VAF可能不同。

• 肿瘤-正常配对分析对于提高外周血低水平嵌合变异的检测灵敏度至关重要。提高嵌合变异检出率有助于更好地认识肿瘤分子组成，并开发特异性治疗方案。

文献来源：Ball-Burack M, Perez FA, Waligorski N, et al. A Child with a Known Cancer Predisposition Syndrome and an Unusually Aggressive Clinical Course. The Journal of Applied Laboratory Medicine. 2025;10(4):1019–1024. doi:10.1093/jalm/jfaf001.

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