深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

摘要

我们报告首例有文献记录的携带ETV6::NTRK3融合基因的原发性卵巢透明细胞癌。一名49岁女性因卵巢囊肿迅速增大就诊，经初次肿瘤细胞减灭术后诊断为IC1期透明细胞癌。分子分析发现ETV6::NTRK3融合基因，并通过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和Sanger测序予以证实。肿瘤还携带ARID1A变异（p.P1326Rfs*155），肿瘤突变负荷较低（3.7 Muts/Mbp），微卫星状态稳定。接受标准手术和化疗后，患者术后2.5年仍无病生存。本病例表明，NTRK融合基因与ARID1A突变并存可能参与透明细胞癌的发生，凸显了进一步研究卵巢透明细胞癌中NTRK融合发生率及其意义的必要性。若疾病复发，识别出这一具有可操作性的遗传学改变可提供潜在的靶向治疗选择。

引言

与卵巢高级别浆液性癌或子宫内膜样癌相比，卵巢透明细胞癌对铂类药物的敏感性较低，晚期或复发病例的预后较差。ARID1A和PIK3CA基因突变是其特征性改变。尽管靶向PI3K通路以及靶向ARID1A突变的治疗正在探索中，但其标准治疗仍与高级别浆液性癌和子宫内膜样癌等组织学类型相同，采用紫杉烷类药物联合铂类药物治疗。

神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）是编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）的基因，在神经系统的建立过程中发挥重要作用。NTRK融合基因产生TRK融合蛋白，可诱导酪氨酸激酶持续激活，并参与恶性肿瘤的发生。NTRK融合基因是一种罕见遗传学异常，在全部实体瘤中的发生率不足0.3%，但在婴儿型纤维肉瘤以及乳腺和唾液腺分泌性癌等某些恶性肿瘤中较为常见。NTRK融合基因在卵巢癌中罕见，尚无在原发性卵巢透明细胞癌中发现该融合的报道。本研究报告1例原发性卵巢透明细胞癌中检出ETV6::NTRK3融合基因的病例。

病例报告

一名49岁女性（孕1产1）因多发性肾囊肿接受随访时，经腹超声偶然发现一个40 mm的单纯性卵巢囊肿。进一步检查诊断该囊肿为卵巢子宫内膜异位囊肿，患者采取不治疗、定期随访策略。9个月后，经阴道超声显示卵巢囊肿增大至82 mm，患者被转诊接受详细检查。CA125升高至93 U/mL，CA19-9升高至132 U/mL。盆腔增强磁共振成像（MRI）显示左侧卵巢肿瘤最大径达90 mm，并伴有实性成分（图1A）。增强计算机断层扫描（CT）未发现其他器官或淋巴结转移。

考虑左侧卵巢癌，决定实施手术。先行左侧附件切除术（图1B），术中快速组织病理学诊断显示腺癌；因此，进一步实施初次肿瘤细胞减灭术，包括全子宫切除术、双侧附件切除术、盆腔淋巴结清扫、腹主动脉旁淋巴结清扫、大网膜切除术和腹膜活检，术后无肉眼残留肿瘤。

术后组织病理学诊断为原发性左侧卵巢透明细胞癌（图1C）。肿瘤HNF1-β阳性。P53染色呈TP53野生型模式。pan-TRK免疫组织化学〔克隆号EPR17341，ab181560，Abcam〕显示弱核染色。大体和组织病理学检查均未发现子宫、对侧附件、腹膜、大网膜或淋巴结转移。腹水细胞学检查阴性。左侧卵巢肿瘤与直肠和子宫粘连，提示肿瘤起源于子宫内膜异位症。子宫内还发现子宫腺肌病。由于术中肿瘤破裂，术后分期确定为国际妇产科联盟（FIGO）IC1期，pT1c1N0M0。术后辅助化疗为每3周1次的紫杉醇（paclitaxel）联合卡铂（carboplatin），共6个周期。术后已过去2年5个月，患者仍存活且无病。

作为一项研究的一部分，采用二代测序（NGS）平台对原发肿瘤进行多基因panel检测（Rapid-Neo）。检测发现ETV6::NTRK3融合基因和ARID1A变异。ETV6::NTRK3融合由ETV6 4号外显子（Chr12:12,017,609）与NTRK3 14号外显子（Chr15:88,634,291）融合形成〔15条唯一读段/18条总读段（融合接点等位基因频率43%），病理学肿瘤含量50%，基因组肿瘤含量20%〕（图2A）。ARID1A变异为p.P1326Rfs*155〔变异等位基因频率（VAF）：19.4%〕。同时检出PIK3R1 p.M563_L570del（VAF：8.7%）。未检出PIK3CA、PTEN或TP53致癌性变异；肿瘤突变负荷较低（3.7 Muts/Mbp），微卫星状态稳定。

为证实ETV6::NTRK3融合转录本的存在，将从肿瘤组织中提取的RNA逆转录为互补DNA（cDNA），并采用3组分别靶向不同融合转录本变体的引物进行PCR。此外，分别加入1组针对ETV6和NTRK3正常序列的引物作为对照（表1）。以人基因组DNA作为ETV6和NTRK3正常序列的阳性对照。通过琼脂糖凝胶电泳分析PCR产物，结果显示全部3种融合转录本变体以及ETV6和NTRK3正常序列对应的条带。代表性凝胶图像见图2B。纯化扩增产物后，采用Sanger测序（双脱氧法）进行序列确认。测序分析由FASMAC Co., Ltd.（日本神奈川）完成，证实了预期的ETV6::NTRK3融合序列。引物序列、预期产物大小和阳性对照的详细信息见表1。

讨论

我们报告了1例携带ETV6::NTRK3融合基因的卵巢透明细胞癌。据我们所知，这是原发性卵巢透明细胞癌中首个有文献记录的NTRK融合病例。本病例的分子谱为卵巢透明细胞癌的发病机制提供了若干重要认识。原发性卵巢透明细胞癌中有42%存在ARID1A变异，本病例中新发现的ETV6::NTRK3融合与ARID1A变异并存，提示其分子图谱具有复杂性。ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合体的组成成分，该复合体在分化、增殖和DNA修复中发挥重要作用。已知ARID1A改变还会降低谷胱甘肽水平，通过氧化应激促进癌发生。这一机制可能与透明细胞癌尤其相关，因为该肿瘤具有独特的代谢适应性。NTRK基因家族由NTRK1、NTRK2和NTRK3组成，分别编码原肌球蛋白受体激酶TRKA、TRKB和TRKC。本病例中，ETV6::NTRK3融合可能导致TRKC信号持续激活，进而引起PI3K/AKT通路异常激活；该融合可能为PI3K/AKT通路激活提供一条替代途径，并可能与ARID1A缺失协同促进肿瘤发生。既往研究已证明，ARID1A和PIK3CA变异可协同驱动卵巢透明细胞癌的发生。

本研究发现的治疗意义值得关注。恩曲替尼（entrectinib）和拉罗替尼（larotrectinib）等TRK抑制剂在NTRK融合阳性恶性肿瘤中显示出57%–75%的显著缓解率。虽然本例患者接受标准手术和化疗后达到无病状态，但若疾病复发，ETV6::NTRK3融合的存在为考虑TRK抑制剂作为靶向治疗选择提供了合理依据。

有趣的是，本例pan-TRK免疫染色未呈阳性。据报道，与NTRK1或NTRK2融合病例相比，NTRK3融合病例的pan-TRK免疫染色阳性率较低，为79%。一项meta分析显示，pan-TRK免疫染色的假阴性率为18%。这一发现强调了采用PCR或NGS等技术进行分子确认的重要性，尤其是在免疫组织化学结果不明确时。

这些发现也为未来研究提出了重要问题。卵巢透明细胞癌中NTRK融合基因的发生频率有必要通过更大规模队列研究进行调查。此外，阐明ARID1A缺失与NTRK融合驱动信号之间可能存在的相互作用，有助于深入理解透明细胞癌的肿瘤发生机制。

从临床角度看，本病例支持在卵巢透明细胞癌中开展临床分子谱检测的价值，因为该检测可能发现具有可操作性的改变，为个体化治疗策略提供依据。发现这一新型融合基因还提示，对于复发性或晚期卵巢透明细胞癌，尤其是需要更多治疗选择的病例，可能有必要筛查NTRK融合。

实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测基础版和PLUS版、卵巢癌125基因检测和卵巢癌75基因检测项目，均包括ETV6::NTRK3融合；若关注融合变异，可选择实体瘤1560基因融合RNA检测项目。

本文引用

Ochiai D, Chiyoda T, Nakamura K, et al. A case of primary ovarian clear cell carcinoma with ETV6::NTRK3 fusion. International Cancer Conference Journal. 2025;14:453–457. doi: 10.1007/s13691-025-00795-6.

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP