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肺动脉高压(PH)是一种与多种心血管和呼吸系统疾病相关的复杂病理生理状态。肾素-血管紧张素系统(RAS)在包括肺血管在内的心血管稳态调控中发挥着关键作用：ACE1/Ang II轴通常促进炎症、纤维化及增殖，而ACE2/Ang 1-7轴则能有效拮抗这些损伤效应。

本课题组前期工作均已证实，ACE2在PH中具有明确的保护作用。其蛋白稳定性受AMPK介导的Ser-680磷酸化和MDM2催化的Lys-788泛素化精密调控，二者协调维持内皮细胞稳态，一旦失衡则可能推动肺动脉高压进展。由于K48泛素化经泛素-蛋白酶体降解对ACE2稳态至关重要，研究团队通过预测发现存在去泛素化酶(DUB)，通过去除Lys-788泛素链来拮抗MDM2的降解作用，但其调控机制尚不明确。

2026年7月28日，扬州大学附属医院心内科沈慧教授、龚开政教授联合美国加州大学史允中教授团队及美国佛罗里达大学Jason X-J Yuan教授在European Heart Journal发表题为“AMPK/USP10 loop activation of ACE2: implications for pulmonary hypertension”的研究论文。本研究揭示了一种新的机制：AMPK/USP10正反馈环的激活通过增加特定位点的磷酸化和去泛素化作用，增强了ACE2的稳定性，从而促进了肺血管的内稳态。针对这些ACE2的修饰进行靶向治疗是一种全新的治疗策略。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的新应用可通过这一机制增强内皮细胞中的ACE2活性，其在啮齿类动物肺动脉高压模型中展现出疗效，并可能适用于人类肺动脉高压的治疗。

研究团队首先通过公共蛋白质组学与转录组学分析，发现ACE2在PAH发病时被过度降解，经过筛选，锁定去泛素化酶USP10为其关键调节因子。实验证实，在PAH患者及啮齿动物的肺组织和内皮细胞中，USP10和ACE2表达均显著下调。在机制上，推测USP10通过对ACE2发挥去泛素化作用，稳定了ACE2的蛋白丰度。

体外泛素化及Co-IP实验证实，USP10直接靶向ACE2的Lys-788位点。功能层面，过表达USP10可显著清除K48连接的泛素化降解信号，有效逆转缺氧导致的ACE2过度降解，这一系列证据表明了USP10对ACE2的直接去泛素化保护作用。

进一步研究发现，ACE2的稳态维持并非单靠USP10独立支撑，而是依赖于AMPK与USP10之间精妙的“正反馈环路”。详细机制上，活化的AMPK能够直接磷酸化USP10的Ser-76位点，而磷酸化的USP10反过来又能去泛素化AMPK上的K63连接泛素链，从而稳定并激活AMPK。在内皮细胞缺氧模型中，这一环路遭受重创，AMPK失活与USP10下调形成恶性循环，加速了ACE2的降解。然而，无论是采用经典药物二甲双胍激活AMPK，还是引入模拟磷酸化状态的USP10-S76D突变体，都能有效打破这一恶性循环。伴随着该环路的恢复，肺动脉内皮屏障功能随之得到有效改善。这一发现提示，稳住“AMPK-USP10”这个双向促进的“引擎”，是维持ACE2表达及血管稳态的关键。

为验证体内疗效，团队构建了内皮特异性USP10过表达(EC-USP10-Tg)小鼠。在SuHx诱导的肺动脉高压模型中，Tg小鼠的右心室收缩压及肥厚指数显著低于野生型，肺血管重塑与内皮细胞异常增殖亦明显改善。分子层面，Tg小鼠肺组织中的USP10与p-AMPK水平得以恢复，且ACE2的泛素化降解显著减少，表明了USP10/AMPK环路的内皮保护及抗PH效应。

为在体内直接验证该位点的关键性，团队构建了ACE2-K788R点突变小鼠。相比野生型，K788R突变小鼠的右心室收缩压、Fulton指数及肺血管重塑均显著减轻，PAAT/PAET和TAPSE指标同步回升，证实肺血管阻力下降及右心功能改善。分子层面，突变小鼠内皮细胞增殖受抑，肺组织中ACE2蛋白丰度增高、泛素化水平降低，其整体保护表型高度复现了上述USP10过表达小鼠的结果。

利拉鲁肽(GLP-1 RA)同样能有效激活AMPK/USP10-ACE2轴。在体内外实验中，该药物不仅恢复缺氧状态下ACE2蛋白丰度、减少其K48泛素化降解，更显著降低SuHx模型小鼠的右心室收缩压与肺血管重塑、改善右心功能。利拉鲁肽在整体动物实验上表现出显著的肺动脉高压保护效应及肺血管重构抑制效果，与内皮USP10过表达小鼠高度一致。

最后，研究团队通过单细胞测序深入揭示了利拉鲁肽的细胞互作机制。利拉鲁肽恢复了毛细血管及动脉内皮中AMPK/USP10轴功能、改善eNOS水平并抑制病理性信号通路，可有效阻断内皮-平滑肌细胞间的“恶性通讯”，最终显著抑制了平滑肌细胞的增殖、纤维化及细胞外基质沉积。 

综上所述，本研究揭示了AMPK/USP10正反馈环路在肺动脉高压中功能受损与ACE2蛋白过度泛素化及表达降低之间的因果关系，阐述了在肺动脉内皮细胞内，USP10通过AMPK磷酸化其Ser-76位点以维持环路稳定，以及直接去泛素化ACE2的Lys-788位点这两种机制，参与调节ACE2的泛素化水平及其蛋白稳定性，从而维持ACE2丰度、保护内皮功能，这有利于PAH时ACE2降解与内皮功能障碍失衡的恢复，从而调控肺动脉高压的发生发展。因此，增强USP10表达或采用GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽)靶向激活该AMPK/USP10-ACE2轴，有可能为PAH的临床防治提供一个全新的策略。

扬州大学附属医院沈慧教授、龚开政教授，美国加州大学圣地亚哥分校史允中教授，美国佛罗里达大学Jason X-J Yuan教授为论文共同通讯作者，扬州大学附属医院陈子旋博士、葛德东博士和李欣欣博士为共同第一作者。该工作还得到了广州医科大学第一附属医院王健教授和陈豫钦教授、北京协和基础医学院杨沛然教授、美国加州大学圣地亚哥分校魏同佑(Wade)研究员、郑州大学第一附属医院赵国俊教授和同济大学附属上海市肺科医院袁平主任医师等同道的支持和帮助！该研究获得非传染性慢性病国家科技重大专项、国家自然科学基金和江苏省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag568

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