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胆汁酸不仅参与脂肪和脂溶性维生素吸收，也是一类重要的代谢信号分子。正常情况下，胆汁酸水平随进食—禁食周期呈现波动，餐后升高、空腹下降，从而维持FXR信号的周期性激活与恢复。MASH、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等疾病中，胆汁酸稳态破坏和胆汁酸异常升高可促进肝细胞损伤、胆汁淤积、炎症和纤维化。

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物学转化研究中心、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队于 Nature 发表研究。这项研究围绕一个核心问题展开：既往FXR激动剂多追求长半衰期和持续受体激活，但这可能违背胆汁酸信号本身的生理节律，导致疗效受限和毒性增加。研究者基于“药代动力学应匹配生理信号周期”的设计思路，开发出短半衰期、非胆汁酸类FXR激动剂linafexor（CS0159），并系统验证其在胆汁酸相关肝病中的潜在治疗价值。

01 研究方法

研究对象及设计：本研究是一项从药物设计、结构生物学、药代动力学、动物疾病模型、转录组机制到I期临床研究的转化医学研究。研究首先通过结构改造设计出linafexor，并在体外FXR结合实验和细胞报告基因实验中评价其受体激动活性；随后解析FXR–linafexor复合物晶体结构，以明确其分子结合基础。

在药代动力学方面，研究者比较了linafexor在不同物种肝微粒体和体内给药后的代谢清除特点，并重点验证其是否具有短半衰期和快速清除特征。随后，研究在多种动物模型中评价疗效，包括GAN饮食诱导的MASH模型、CDAHFD诱导的肝纤维化模型、ANIT诱导的PBC样胆汁淤积模型以及DDC诱导的PSC样胆管损伤和纤维化模型。

机制研究方面，作者通过改变给药方式比较“脉冲式FXR激活”和“持续性FXR激活”的差异，并利用转录组学分析linafexor、tropifexor和OCA对FXR通路及全局基因表达节律的影响。临床部分为I期、双盲、安慰剂对照研究，包含单次递增剂量和多次递增剂量队列，主要评估安全性、药代动力学及药效学生物标志物FGF19和C4的变化。

图1  Linafexor的化学结构、FXR激动活性及受体结合模式

02 研究结果

Linafexor是高效非胆汁酸类FXR激动剂：体外实验显示，linafexor对FXR具有很强激动活性。在纯化蛋白结合实验中，其EC50为3.78 nM，强于OCA；在细胞FXR报告基因实验中，其EC50为0.35 nM，与tropifexor相近，明显强于OCA。晶体结构显示，linafexor可使FXR形成典型激动剂结合后的活化构象，并与配体结合口袋形成稳定相互作用。

Linafexor实现了预期的短半衰期和快速清除：与既往长效FXR激动剂不同，linafexor在小鼠、大鼠、犬、猴和人体内均表现出快速吸收和快速清除特征，半衰期通常小于1小时。组织分布实验显示，其在肝脏、小肠和胃等代谢相关组织中快速达到峰值，并在24小时内基本清除。这一药代动力学特征为每日一次给药后形成短暂、可恢复的FXR通路激活提供了基础。

图2  Linafexor在多物种中的药代动力学与稳定性特征

Linafexor在多种胆汁酸相关肝病动物模型中显示疗效：在GAN饮食诱导的MASH模型中，linafexor可降低肝脏甘油三酯、总胆固醇、血清LDL-C和肝羟脯氨酸水平，并改善脂肪变、气球样变和炎症评分。在CDAHFD诱导的肝纤维化模型中，linafexor可降低Sirius-red阳性纤维化面积，提示其具有抗纤维化潜力。在ANIT诱导的PBC样模型和DDC诱导的PSC样模型中，linafexor可改善ALP、总胆红素、ALT、AST和总胆汁酸等胆汁淤积及肝损伤指标，并减轻组织学损伤。

图3  Linafexor在MASH、肝纤维化、PBC和PSC动物模型中的疗效

脉冲式激活是疗效和安全性的关键：研究显示，linafexor每日一次给药能够产生有效治疗作用；而隔日给药即使增加剂量，疗效也下降，提示需要规律的每日脉冲式通路参与。更重要的是，当同一化合物通过渗透泵持续给药、造成持续FXR激活时，动物出现明显系统毒性并需提前终止实验。这说明毒性并非单纯由化合物本身决定，而与FXR激活持续时间密切相关。

转录组分析进一步支持这一机制：linafexor诱导的基因表达改变更集中、更短暂，多数FXR靶基因在给药后2–8小时出现变化，并在24小时内回到基线附近；而tropifexor和OCA导致更持久、更广泛的基因表达扰动。长期持续激活还伴随FXR表达下调和下游通路失衡，提示持续占靶可能诱导受体脱敏。

图4  Linafexor与长效FXR激动剂在转录组节律上的差异

I期临床研究验证了人体内的短暂FXR通路激活：在健康成人单次和多次递增剂量研究中，linafexor表现出快速吸收、快速清除和低蓄积特征。药效学方面，FGF19在给药后迅速升高，并在4–8小时达到峰值，随后在24小时内回落；C4作为胆汁酸合成中间指标，则出现剂量相关下降并逐渐恢复。这种FGF19上升和C4下降的时间模式，与“脉冲式FXR激活”的设计目标一致。研究中未观察到治疗相关不良事件。

图5  Linafexor I期临床药代动力学、药效学及安全性结果

03 研究结论

本研究提出并验证了“脉冲式FXR激活”这一新的治疗策略。Linafexor通过短半衰期和快速清除，在维持强效FXR激动活性的同时，避免持续受体占据和广泛转录失衡，从而在多种胆汁酸相关肝病动物模型中表现出疗效，并在I期临床研究中显示出良好的药代动力学、药效学和初步安全性特征。

与既往强调长半衰期和持续暴露的FXR激动剂不同，linafexor的核心创新在于将药物暴露模式与胆汁酸生理节律相匹配。研究结果提示，对于胆汁酸相关肝病，治疗成功可能不仅取决于“是否激活FXR”，还取决于“以何种时间模式激活FXR”。

04 思考

这篇研究最重要的价值不只是发现了一个新的FXR激动剂，而是提出了一种新的药物设计逻辑：在代谢和内分泌系统中，持续占靶并不一定等于更好疗效，反而可能破坏正常反馈节律，诱导受体脱敏和毒性。对于FXR这类受胆汁酸节律调控的核受体，短暂、可恢复的通路激活可能比持续激活更接近生理状态。

不过，该研究仍需谨慎解读。首先，疗效证据主要来自动物模型，I期临床研究对象为健康成人，尚不能直接证明其在MASH、PBC或PSC患者中的临床疗效。其次，文中提到已完成MASH和PBC的II期研究，但具体数据未在本文正式呈现。第三，部分作者与药物研发公司存在专利和利益相关关系，因此后续仍需要更大样本、独立验证、长期随访和头对头临床研究来确认其疗效和安全性。

总体而言，这项Nature研究为胆汁酸相关肝病治疗提供了新的方向。Linafexor如果能在后续II/III期临床研究中延续其疗效和安全性优势，可能成为MASH、PBC和PSC等疾病中具有转化潜力的新型FXR靶向药物，也为其他节律性代谢通路的药物设计提供了重要启示。

文献索引：Zang Y, Shi J, Zhao G, et al. A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-10633-1.

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