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BRAF是RAS/MAPK通路中的蛋白激酶。在多种癌症（如黑色素瘤、结直肠癌）中，BRAF V600E是常见驱动突变。但在AML中，BRAF突变频率低，且多为非V600E的“非经典”突变。

已有研究表明BRAF突变可能与AML的不良预后相关，但由于其罕见性及常规检测panel覆盖有限，相关研究不足。因此美国学者开展大样本研究，全面描述了BRAF突变AML的临床、分子特征，及其对治疗反应的影响。

研究方法

患者队列：从美国两大癌症中心（MDACC和OSU）的5779名连续AML患者中，筛选出50名（约1%） BRAF突变患者。包括新诊断、复发/难治性及继发性AML。

检测技术：

批量DNA测序：使用靶向测序panel和全外显子测序。

单细胞多组学测序：对部分样本使用Mission Bio Tapestri平台进行单细胞DNA+表面蛋白分析，以解析突变共发生模式、克隆结构和免疫表型。

体外药敏数据：利用BeatAML队列的离体药物筛选数据，分析BRAF突变AML对不同药物的敏感性。

统计分析：采用Wilcoxon秩和检验、Log-rank检验、Kruskal-Wallis检验等。

研究结果

BRAF突变特征与共突变模式：

突变类型：令人意外的是，大多数（73%）BRAF突变是非V600E的非经典突变。其中，II类突变（如G469，占35%） 和III类突变（如D594，占22%） 占比较高。

共突变：最常见的共突变基因为TET2（45%） 和ASXL1（30%）。此外，50%的患者同时携带其他RAS/MAPK通路突变，提示该通路异常激活是白血病发生的关键机制。

突变类别特异性：不同类型的BRAF突变有其独特的共突变模式。例如，III类D594突变与NRAS突变显著共富集，而II类G469突变则与ASXL1突变显著共富集。

单细胞水平上的克隆与免疫表型特征：

克隆结构：BRAF突变既可出现在主克隆，也可出现在亚克隆中。BRAF突变可与NRAS/KRAS突变共存于同一细胞，这与既往RAS突变AML研究中信号突变相互排斥的结论不同。

免疫表型：不同类别的BRAF突变指向不同的分化状态。

• BRAF G469（II类）突变富集于CD34+干/祖细胞表型。

• BRAF V600E（I类）和D594（III类）突变富集于CD16+/CD11b+单核细胞表型。

与NRAS突变细胞相比，BRAF突变细胞的免疫表型也存在差异，如G469突变细胞CD34表达更高。

预后与治疗反应：

总体生存差：BRAF突变AML患者的中位总生存期仅为5.67个月，预后极差。

对治疗不敏感：无论接受高强度还是低强度化疗（联合或不联合维奈克拉），新诊断患者的生存期均很短（约14-15个月）。BRAF突变患者对维奈克拉（BCL-2抑制剂） 表现出耐药性，这与RAS突变AML类似。

潜在的治疗策略（基于体外药敏数据）：

耐药药物：BRAF突变AML对厄洛替尼、乐伐替尼及维奈克拉等药物耐药。

敏感药物：对以下药物表现出更高的敏感性，提示了潜在的治疗方向：

• Flavopiridol和AT7519：周期蛋白依赖性激酶抑制剂。

• 17-AAG：HSP90抑制剂。

• Vemurafenib、Trametinib：分别靶向BRAF V600E和MEK的抑制剂。

与RAS突变对比：BRAF突变AML对某些药物（如Flavopiridol）的敏感性与NRAS突变相似，但对其他药物（如Panobinostat）的反应则不同，显示了其独特的药物敏感性特征。

总结

BRAF突变在AML中虽然罕见，但多为非经典突变，且与极差的预后相关。

不同类别的BRAF突变（I, II, III类）具有独特的共突变模式和免疫表型，提示其致病机制的多样性。

BRAF突变与RAS突变在克隆结构和药物反应上存在差异，是一个独特的分子亚型。

BRAF突变是导致维奈克拉耐药的因素之一。

体外药敏实验揭示了HSP90抑制剂和CDK抑制剂等可能对BRAF突变AML有效的治疗药物，为未来临床研究提供了方向。

研究意义与展望：

强调了在常规AML基因检测panel中扩展BRAF基因覆盖范围的必要性，以识别更多可能预后不良的患者。

鉴于BRAF突变AML的不良预后和独特生物学特性，需要进一步研究其耐药机制，并探索基于HSP90或CDK抑制剂等新疗法的临床策略。

参考文献

Leukemia . 2026 Jun 15. doi: 10.1038/s41375-026-02996-1

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